Wpływ niedoboru żelaza na ciążę i płód

Będący skutkiem ciąży wzrost objętości osocza w stosunku do objętości krwinek czerwonych jest przyczyną anemii określanej mianem fizjologicznej. Zjawisko to obniża próg diagnostyczny dla niedokrwistości w ciąży z 12 g/dl u dorosłych kobiet niebędących w ciąży do 11 g/dl u ciężarnych [3]. Niedokrwistość klasyfikuje się na podstawie morfologii krwinek (makrocytarna, mikrocytarna itp.) i mechanizmu powstawania, np. niedobór żelaza (ID – iron deficiency), witaminy B12, kwasu foliowego, pokrwotoczna) lub czy ma ona charakter dziedziczny lub nabyty.
Zdecydowanie najczęstszym mechanizmem powodującym anemię w ciąży jest niedobór żelaza (ID). Zapotrzebowanie na żelazo wzrasta przez całą ciążę, podobnie jak częstość występowania niedokrwistości z niedoboru żelaza (IDA – ang. iron deficiency anemia): od 7% w I trymestrze, do 14% w II trymestrze i aż do 30% w trzecim trymestrze [2]. W krajach o niskich i średnich dochodach, gdzie niedożywienie jest bardziej powszechne, częstość występowania może się zbliżyć do połowy wszystkich ciąż, niezależnie od trymestru [4, 5].
W czasie ciąży zapotrzebowanie na żelazo znacznie wzrasta, gdyż musi sprostać wymaganiom narastania liczby komórek krwi matki i rozwoju płodowo-łożyskowego. Całkowite zapasy żelaza w organizmie dorosłej kobiety wynoszą od około 1 do 3 g [6]. Nieotyła kobieta w ciąży może wymagać w czasie jej trwania nawet do 1 g egzogennego żelaza [7].
Magazyny żelaza w ciąży są podzielone na kilka obszarów, w tym: żelazo płodowe (270 mg), żelazo łożyskowe (90 mg) oraz ekspansję krwinek czerwonych matki (450 mg). Ponadto organizm w czasie ciąży może stracić do 230 mg żelaza w związku „obrotem komórkowym” i fizjologicznie na skutek złuszczania się komórek nabłonkowych [6].
W pierwszym trymestrze po zaprzestaniu miesiączkowania zapotrzebowanie na żelazo może ulec zmniejszeniu nawet do < 1 mg/dobę, jednak wraz z przyspieszeniem wzrostu płodu i łożyska zapotrzebowanie na żelazo wzrasta stopniowo, w trzecim trymestrze do około 7,5 mg/d [7].
Przyczyna, dla której wytyczne suplementacji żelazem w ciąży znacznie przekraczają wymagania dotyczące żelaza, leży w tym, że wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego nie jest ani jednorodne, ani kompletne, z szacunkami biodostępności w zakresie od 1% do 20% [8].
Wchłanianie żelaza przez matkę jest przynajmniej częściowo zależne od hepcydyny, czyli hormonu regulującego wchłanianie żelaza i wytwarzanego fizjologicznie w wątrobie [7]. Wraz z postępem ciąży stężenie hepcydyny stopniowo spada [9], pozwalając na zwiększenie wchłaniania żelaza z dwunastnicy i mobilizację zapasów zgromadzonych przez matkę.

Ryzyko ciążowej niedokrwistości (niedoboru żelaza) dla matki

ID ma bezpośredni wpływ na układ krwiotwórczy matki. Jeśli zaistnieje brak równowagi między zapasami żelaza a jego dowozem, może dojść do niedokrwistości. Niedokrwistość zmniejsza tolerancję ciężarnej na utratę krwi przy porodzie [8]. Nic dziwnego, że anemia przedporodowa ma silny związek z niedokrwistością poporodową zarówno po porodzie naturalnym, jak i cięciu cesarskim [10, 11]. Podobnie ciężka niedokrwistość przedporodowa wyraźnie zwiększa ryzyko śmiertelności matek. W analizie danych z krajów o niskich i średnich dochodach skorygowany iloraz szans zgonu kobiet z ciężką niedokrwistością (hemoglobina < 7,0 g/dl) w porównaniu z tymi bez ciężkiej niedokrwistości wynosił 2,36 [12].
Pamiętać należy, że – oprócz hematopoezy – żelazo bierze udział w wielu procesach fizjologicznych, w tym reakcjach enzymatycznych zaangażowanych w oddychanie, czynność tarczycy, termoregulację, funkcje neurologiczne i odpowiedź odpornościową [8]. Badania nad tymi zagadnieniami w ciąży nie są jednak bardzo zaawansowane.

Ryzyko ciążowej niedokrwistości (niedoboru żelaza) dla dziecka

ID, a już na pewno IDA, mają wpływ na rozwijający się płód. Niedokrwistość matek jest powiązana z ograniczeniem wzrostu wewnątrzmacicznego, wewnątrzmacicznym obumieraniem płodu, przedwczesnymi porodami i infekcjami wewnątrzmacicznymi [13]. Ostatnio duże badanie kohortowe wykazało związek między niedokrwistością matczyną zdiagnozowaną we wczesnej ciąży a zaburzeniami neurorozwojowymi [14]. Te ustalenia uwiarygodniają znaczenie wczesnej identyfikacji ID i potrzebę wczesnej interwencji żywieniowej lub suplementacji żelazem. Z drugiej strony wyższe stężenie hemoglobiny (> 12 g/dl) pod koniec drugiego trymestru związane jest z wyższym ryzykiem zahamowania wzrostu wewnątrzmacicznego [15]. Dotyczy to jednak, jak się wydaje, głównie kobiet z zagrażającą rzucawką porodową [15].
Te spostrzeżenia powinny skłonić opiekujących się ciążą, by leczyć ID, nawet jeśli występuje u pacjentki ze stosunkowo wysoką wartością hemoglobiny. Zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia dla kobiet w ciąży hemoglobina < 11 g/dl w pierwszym i trzecim trymestrze i 10,5 g/dl w drugim trymestrze pozwalają rozpoznać anemię [16].

Leczenie przedporodowego niedoboru żelaza

Po ustaleniu rozpoznania ID przebiegającego z IDA lub bez lekarz powinien zalecić dodatkową suplementację żelazem. Ogólne zalecenia dotyczące leczenia ID sugerują, że doustna podaż żelaza powinna zostać zwiększona do 100–200 mg/dobę. Ponieważ na ogół żelazo w takich dawkach bywa źle tolerowane (50–70% pacjentów odczuwa bóle brzucha, zgagę, ma zaparcie i nie przestrzega zaleceń) [17], nieliczne badania sugerują, że podaż np. co drugi dzień lub raz w tygodniu jest podobnie skuteczna jak podaż codzienna, a lepiej tolerowana [18].
Doustne związki żelaza występują zwykle w dwóch postaciach. Większość ma postać soli żelaza dwuwartościowego (Fe2+), lepiej wchłanianego i dostępnego jako tabletki lub roztwory. Najczęściej stosowanym związkiem żelaza Fe2+ jest siarczan żelaza. Inne związki obejmują fumarany, bursztyniany i glukoniany. Bez względu na rodzaj związku, ich właściwości farmakokinetyczne są podobne, podobnie jak profile ich działań niepożądanych [15}. Preparaty te powinny być przyjmowane na pusty żołądek (jedzenie upośledza wchłanianie).
Żelazo trójwartościowe (Fe3+) w postaci soli ma bardzo niską biodostępność i dlatego nie jest zalecane do stosowania w ID. Jeśli chcemy stosować żelazo trójwartościowe, powinno być ono stosowane jako kompleks polimaltozy. Polimaltoza „okrywa” żelazo trójwartościowe i powoduje wolniejsze uwalnianie żelaza. Preparat taki może być stosowany z jedzeniem i ma mniej działań niepożądanych niż preparaty żelaza dwuwartościowego.

Podsumowanie wad doustnych preparatów żelaza

Podstawowe wady wymienionych wyżej preparatów doustnych to konieczność wysokiego dawkowania (100–200 mg/dobę), czernienie zębów, częste objawy nietolerancji (nudności, zgaga, bóle brzucha, zaparcie) oraz to, że niewchłonięte żelazo niekorzystnie wpływa na mikrobiotę jelitową, jak również to, że z tego typu preparatów żelazo wchłania się tylko przez enterocyty i w przypadku wysokiego stężenia hepcydyny (ma to miejsce w każdym stanie zapalnym) efektywność wchłaniania dramatycznie spada.

Jak ominąć wady powszechnie stosowanych preparatów żelaza doustnego?

Dla wielu leków trudno się wchłaniających lub dających liczne działania niepożądane opracowano tzw. technologię liposomalną. Dokonano też takiej próby dla żelaza. Technologia ta polega na tym, że cząsteczkę o niekorzystnych parametrach „ubiera się” w otoczkę liposomalną, co oznacza, że lek wchłania się taką samą drogą jak tłuszcze, czyli inną niż dyfuzja czy wykorzystywanie specyficznych, np. dla żelaza, transporterów błonowych [19]. Technologię tę prezentuje rycina 1.
 

Nowa postać żelaza do stosowania doustnego

Od niedawna na rynku dostępne jest żelazo trójwartościowe wykorzystujące opisaną wyżej technologię, tzw. żelazo sukrosomalne. Jego strukturę ilustruje rycina 2.
 

Żelazo to wchłania się z pominięciem mechanizmów fizjologicznych, i to nie tylko w dwunastnicy, ale i w dalszych odcinkach jelita cienkiego, przenikając przez enterocyty, pomiędzy nimi i przez tzw. komórki M, przedostając się nie tylko do krwi, ale i do układu chłonnego. Mechanizm wchłaniania ilustruje rycina 3.
Pozwala to na znaczne zredukowanie dawki dobowej (14, 28, a maks. 40 mg/dobę) przy niezmienionych efektach terapeutycznych, preparat nie czerni zębów, a ponieważ wchłania się niemal w całości, nie zaburza mikrobioty jelitowej i zdecydowanie rzadziej niż inne preparaty żelaza wywołuje działania niepożądane. 
Powstaje oczywiście pytanie, czy tego typu żelazo, tzw. sukrosomalne, może znaleźć zastosowanie w terapii niedoboru żelaza w ciąży?
Otóż już w 2016 r. opublikowano badanie, w którym osiemdziesiąt kobiet bez anemii z prawidłową ciążą pojedynczą w 11–13 tyg. zostało zrekrutowanych i przydzielonych losowo do grupy kontrolnej (C; n = 20) nieotrzymującej suplementacji oraz grupy kontrolnej otrzymującej suplementację żelazem żelazawym 30 mg/dobę 
(FI; n = 20), a także dwóch grup otrzymujących żelazo liposomalne 14 mg (Sideral Pharmanutra, Pisa PI, Włochy) (LI14; n = 20) i żelazo liposomalne 28 mg/dobę (LI28; n = 20) do 6 tyg. po porodzie.
Próbki krwi matek poddawano okresowej kontroli na obecność markerów żelazowych. Rejestrowano także dane dotyczące wyniku porodu. Efekt leczenia oceniano przy użyciu modelu regresji z mieszanymi efektami. Okazało się, że obie grupy LI28 i LI14 wykazały znacznie wyższe stężenie hemoglobiny i ferrytyny w porównaniu z grupami kontrolnymi. Wraz z suplementacją masa urodzeniowa wykazywała tendencję wzrostową, skutkując wyższą masą urodzeniową w grupie LI28 w porównaniu z grupą kontrolną (odpowiednio 3499 ±464,1 g i 3092 ±469,5 g, p < 0,01). Autorzy po wnikliwej analizie wyciągnęli następujące wnioski: dane wskazują na skuteczność 28 mg i 14 mg LI w profilaktyce anemii matek ciężarnych, jak to zresztą wcześniej w innym badaniu wykazano dla dawki LI 40. Niższe dawki niż 40 mg mają podobne działanie jak wyższe, co pozwala na zmniejszenie dawek żelaza i ograniczenie działań niepożądanych [20].
 

Podsumowanie

Profilaktyka niedoboru żelaza i anemii w ciąży ma istotny, korzystny wpływ na samą ciążę, jak i rozwój płodu i stan noworodka po urodzeniu. W chwili obecnej dysponujemy skutecznym preparatem żelaza do profilaktyki doustnej – żelazem sukrosomalnym, które można z takim samym efektem podawać w dawkach znacznie mniejszych niż przy profilaktyce preparatami żelaza dotychczas stosowanymi i przy zdecydowanie mniejszej liczbie i natężeniu działań niepożądanych.

Piśmiennictwo:

1. Bencaiova G., Burkhardt T., Breymann C., Anemia – prevalence and risk factors in pregnancy, „Eur J Intern Med”. 23, 2012, 529–533.
2. Bora R., Sable C., Wolfson J. et al., Prevalence of anemia in pregnant women and its effect on neonatal outcomes in Northeast India, „J Matern Fetal Neonatal Med”. 27, 2014, 887–891.
3. ACOG Practice Bulletin No. 95: Anemia in pregnancy, „Obstet Gynecol”. 112, 2008, 201–207.
4. Black R.E., Victora C.G., Walker S.P. et al., Maternal and child undernutrition and overweight in low-income and middle-income countries, „Lancet” 382, 2013, 427–451.
5. McLean E., Cogswell M., Egli I. et al., Worldwide prevalence of anaemia, WHO Vitamin and Mineral Nutrition Information System, 1993–2005, „Public Health Nutr”. 12, 2009, 444–454.
6. Abbaspour N., Hurrell R., Kelishadi R., Review on iron and its importance for human health, „J Res Med Sci”. 19, 2014, 164–174.
7. Fisher A.L., Nemeth E., Iron homeostasis during pregnancy, „Am J Clin Nutr”. 106(6), 2017, 1567–1574.
8. Breymann C., Auerbach M., Iron deficiency in gynecology and obstetrics: clinical implications and management. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2017, 152–159.
9. Bah A., Pasricha S.R., Jallow M.W. et al., Serum hepcidin concentrations decline during pregnancy and may identify iron deficiency: analysis of a Longitudinal Pregnancy Cohort in The Gambia, „J Nutr. ” 147, 2017, 1131–1137.
10. Bergmann R.L., Richter R., Bergmann K.E. et al., Prevalence and risk factors for early postpartum anemia, „Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol”. 150, 2010, 126–131.
11. Butwick A.J., Walsh E.M., Kuzniewicz M. et al., Patterns and predictors of severe postpartum anemia after Cesarean section, „Transfusion” 57, 2017, 36–44.
12. Daru J., Zamora J., Fernández-Félix B.M. et al., Risk of maternal mortality in women with severe anaemia during pregnancy and post partum: a multilevel analysis, „Lancet Glob Health” 6, 2018, 548–554.
13. Prefumo F., Fichera A., Fratelli N. et al., Fetal anemia: diagnosis and management, „Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol”. 58, 2019, 2–14.
14. Wiegersma A.M., Dalman C., Lee B.K. et al., Association of prenatal maternal anemia with neurodevelopment al disorders, „JAMA Psychiatry” 76, 2019, 1294–1304.
15. Breymann C., Iron deficiency anemia in pregnancy, „Semin Hematol”. 52, 2015, 339–347.
16. WHO Haemoglobin Concentrations for the Diagnosis of Anaemia and Assessment of Severity, WHO, Geneva 2011.
17. Cancelo-Hidalgo M.J., Castelo-Branco C., Palacios S. et al., Tolerability of different oral iron supplements: a systematic review, „Curr Med Res Opin”. 29, 2013, 291–303.
18. Peña-Rosas J.P., De-Regil L.M., Gomez Malave H. et al., Intermittent oral iron supplementation during pregnancy, „Cochrane Database Syst Rev”. 2015, 009 997.
19. Samad ,A., Sultana Y., Aqil M., Liposomal drug delivery systems: an update review, „Curr Drug Deliv”. 4, 2007, 297–305.
20. Parisi F., Berti C., Mandò C. et al., Effects of different regimens of iron prophylaxis on maternal iron status and pregnancy outcome: a randomized control trial, „The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine” 30(15), 2017, 1787–1792.