Działanie immunomodulujące witaminy D

Witamina D a choroby infekcyjne

Prawidłowe funkcjonowanie układu immunologicznego odpowiada za odporność organizmu na zakażenia wirusowe, bakteryjne czy grzybicze. Okazuje się, że witamina D również na tym polu odgrywa ważną rolę. Kalcytriol ma wpływ na syntezę peptydów antybakteryjnych, takich jak: katelicydyny czy defensyny, zdolnych również do wiązania toksyn bakteryjnych. Po stymulacji VDR białka te wydzielane są z makrofagów, ziarnistości granulocytów oraz komórek nabłonkowych. Proces ten zachodzi w miejscach inwazji drobnoustrojów, czyli na skórze (głównie w keranocytach) oraz nabłonku jamy ustnej, dróg oddechowych, przełyku, macicy, pochwy oraz jelit2. Katelicydyna wykazuje nie tylko bardzo silne działanie antybakteryjne, ale również przeciwwirusowe (m.in. wirus grypy A, wirus RSV)3. Dowody na rolę kalcytriolu w walce z drobnoustrojami nie ograniczają się tylko do badań eksperymentalnych1–3. W badaniach klinicznych z randomizacją wykazano, iż u osób suplementowanych witaminą D aktywność antybakteryjna śluzu na powierzchni dróg oddechowych była istotnie wyższa, a liczba bakterii niższa w porównaniu do placebo4. Stężenie katelicydyny w wydzielinie z nosa koreluje z ciężkością przebiegu zapalenia oskrzelików u niemowląt i małych dzieci. Wraz ze wzrostem stężenia katelicydyny skraca się czas hospitalizacji i tlenoterapii oraz potrzeba stosowania leków, w tym nawodnienia drogą dożylną5. 
Witamina D, poprzez wpływ na limfocyty T pomocnicze i regulatorowe, zwiększa syntezę cytokin przeciwzapalnych oraz hamuje syntezę cytokin prozapalnych, zapewniając lepszą ochronę przed infekcjami – zarówno bakteryjnymi, jak i wirusowymi3. Zmniejsza ryzyko wystąpienia „burzy cytokinowej”, która ma szczególnie negatywny wpływ na rokowanie i przeżycie u pacjentów z infekcją COVID-196. 
W badaniach obserwacyjnych wykazano, iż u dzieci z niedoborem witaminy D zwiększa się ryzyko:

• infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych7 (większa częstotliwość epizodów infekcji dolnych dróg oddechowych, w tym zapalenia oskrzelików, oraz większe nasilenie objawów)8–12,
• zapalenia ucha (gorsze efekty leczenia)13, 14,
• przerostu, nawracającego zapalenia migdałków15, 16,
• COVID-19 (w tym infekcji o ciężkim przebiegu, z gorączką)17, 18,
• infekcji dróg moczowych i zmian pozapalnych w nerkach19–22,
• zgonu/wstrząsu septycznego (dotyczy krytycznie chorych dzieci)23, 24.
   

Stopień niedoboru witaminy D koreluje z ciężkością przebiegu infekcji dolnych dróg oddechowych (im większy niedobór, tym wyższe ryzyko infekcji), powikłań i konieczności leczenia na oddziale intensywnej terapii25. Wykazano, iż stężenie 25(OH)D < 30 ng/ml zwiększa ryzyko infekcji wirusowej dróg oddechowych o 50%, podczas gdy stężenie < 20 ng/ml – aż o 70%26. Metaanaliza 14 badań obserwacyjnych przeprowadzonych u krytycznie chorych dorosłych wykazała, iż niedobór witaminy D zwiększa ryzyko infekcji, w tym sepsy, o ok. 50% i ryzyko zgonu podczas hospitalizacji o 80%27. Natomiast u niemowląt suplementowanych witaminą D ryzyko infekcji oraz hospitalizacji jest istotnie niższe, a pierwszy epizod infekcyjny pojawia się później (średnia wieku 180 dni vs. 30 dni) w porównaniu do dzieci bez suplementacji28. 

Wyniki badań interwencyjnych z randomizacją (RCT)

Badania RCT przeprowadzone u dzieci oraz metaanalizy tych badań wskazały, iż suplementacja witaminą D zmniejsza ryzyko zachorowania na infekcje dróg oddechowych29–31. Protekcyjne działanie witaminy D jest widoczne w przypadku codziennej suplementacji lub skumulowanych dawek z maksymalnie 7 dni, podczas gdy stosowanie dawek uderzeniowych nie przynosi takich efektów31, 32. W przeciwieństwie do wyników powyższych metaanaliz, ostatnio opublikowane badanie RCT przeprowadzone u małych dzieci hospitalizowanych z powodu ciężkiego zapalenia płuc potwierdziło skuteczność stosowania dawki uderzeniowej witaminą D (100 000 j.m.). Takie postępowanie przyczyniło się do szybszego wyzdrowienia oraz zredukowało ryzyko zgonu o 50% w porównaniu do placebo33. W tym badaniu suplementacja nie miała charakteru profilaktycznego, tylko leczniczy – dawka uderzeniowa pozwoliła na bardzo szybkie podniesienie stężenia 25OHD we krwi. Aktualnie takie postępowanie nie jest rekomendowane w Polsce, zwłaszcza u małych dzieci, ze względu na ryzyko efektów ubocznych (przedawkowanie witaminy D = hiprekalcemia/hiperkalciuria).
Pozytywny efekt profilaktycznej suplementacji witaminą D jest silniejszy w przypadku pacjentów z niedoborem witaminy D34 oraz u dzieci z astmą, w porównaniu do dzieci zdrowych (42%)35. Wynika z tego, że dzieci z chorobą układu oddechowego mogą odnieść jeszcze większe korzyści z suplementacji niż dzieci zdrowe30, 36. Tę tezę potwierdzają również wyniki badania TARGet Kids! prowadzonego u zdrowych dzieci (1–5 lat), w którym nie stwierdzono redukcji epizodów ostrych infekcji dróg oddechowych w grupie otrzymującej witaminę D w dawce 2000 j.m./d w stosunku do 400 j.m./d37. Natomiast u dzieci z nawracającymi zapaleniami ucha witamina D w dawce 1000 j.m./d, w porównaniu z placebo, redukuje ryzyko ponownego zachorowania38. 
Efekty suplementacji zależne są nie tylko od dawki i czasu suplementacji, ale również od rodzaju preparatu. Większość badań wskazuje na porównywalną lub większą skuteczność witaminy D3 niż witaminy D2 w poprawie zasobów ustrojowych, przy czym w metaanalizie oceniającej wpływ suplementacji na ogólną śmiertelność efekt witaminy D3 był istotnie większy39. Również badania transkryptomu wskazują na odmienny poziomu ekspresji wielu genów w zależności od zastosowanego preparatu. W grupie suplementowanej witaminą D3, w porównaniu do suplementowanych witaminą D2, widoczne jest silniejsze przesunięcie odpowiedzi układu immunologicznego z prozapalnej w kierunku przeciwzapalnym oraz silniejsza modulacja i aktywacja interferonów alfa (INFα) i gamma (INFγ)40. Jak wiadomo, INFα stanowi istotną linię obrony podczas infekcji wirusowych. Wydzielany przez zaatakowane komórki przyczynia się do hamowania replikacji wirusa41. Rodzaj kooperacji, jaki zachodzi pomiędzy witaminą D3 a ekspresją INFα, zapewnia lepszą kontrolę wczesnej fazy infekcji i ograniczenie jej rozwoju, co szczególnie dotyczy zakażeń COVID-19. Utrzymanie bazowej wysokiej ekspresji genów stymulujących INFα (pod wpływem witaminy D3) może przyczynić się do szybszej i silniejszej odpowiedzi na zakażenie40. 

Witamina D a choroby alergiczne

Szereg badań epidemiologicznych potwierdza nieliniową zależność pomiędzy niedoborem witaminy D a atopią u dzieci42. Oznacza to, że zarówno niedobór, jak i zbyt wysokie stężenia 25OHD mogą zwiększać ryzyko alergii, choć więcej jest badań wskazujących na jej związek z hipowitaminozą D. W badaniach obserwacyjnych wykazano, iż u dzieci z niedoborem witaminy D zwiększa się ryzyko:

• astmy (w tym zaostrzenia choroby z ciężkim napadem astmy, zwiększonego zapotrzebowania na sterydy)43–48, 
• kataru siennego45, 49,
• atopowego zapalenia skóry (w tym nasilenia objawów)50–52,
• alergii pokarmowej53.

Wyniki badań interwencyjnych z RCT

Metaanalizy badań RCT wykazały, iż suplementacja witaminą D zmniejsza ryzyko zaostrzenia astmy, liczbę epizodów zaostrzenia wymagających podania sterydów oraz konieczność hospitalizacji, a także interwencji w SOR54–56. W nowszych badaniach stwierdzono, iż suplementacja witaminą D w dawce 2000 j.m./d powoduje spadek liczby dni absencji szkolnej z powodu astmy w porównaniu z placebo57, zaś w dawce 800 j.m./d – lepszą kontrolę astmy oraz poprawę funkcji płuc58. Z drugiej strony ostatnio opublikowane 2 badania porównujące efekty podaży witaminy D w porównaniu z placebo u dzieci z astmą i niedoborem witaminy D nie wykazały korzystnego wpływu na kontrolę choroby (1000 j.m./d)59 oraz czas pojawienia się pierwszego ciężkiego epizodu zaostrzenia astmy (4000 j.m./d)60. 
Zachęcające są natomiast wyniki badań interwencyjnych wskazujących na możliwość wykorzystania suplementacji witaminą D jako uzupełniającego leczenia w innych chorobach alergicznych (atopowe zapalenie skóry – AZS, katar sienny). Metaanaliza badań u pacjentów z AZS wskazuje, że witamina D wpływa korzystnie na redukcję nasilenia objawów w porównaniu do placebo51, 52. Korzyści z podaży witaminy D wykazano również u dzieci z katarem siennym w wieku 5–12 lat. Witamina D w dawce 1000 j.m./d poprawia skuteczność immunoterapii61 oraz zmniejsza nasilenie objawów i konieczność leczenia w sezonie pylenia w porównaniu z placebo62.
Z drugiej strony, osoby z kohorty fińskiej (ur. 1966), które otrzymywały witaminę D w 1 roku życia w wysokiej dawce 2000 j.m./d, mają większe ryzyko atopii (o 46%) oraz alergicznego nieżytu nosa (o 66%)63. To badanie pozostaje w zgodzie z danymi mówiącymi, iż zarówno niedobór, jak i nadmiar witaminy D na wczesnym etapie życia może mieć negatywny wpływ na układ immunologiczny i ryzyko rozwoju atopii. 
 

Tabela 1. Dawkowanie witaminy D w profilaktyce niedoborów u dzieci – rekomendacje 202374

Po osiągnięciu łącznej podaży wit. D z suplementów oraz diety >1000 IU/d, istnieje ryzyko przedawkowania wit. D, szczególnie u noworodków z masą urodzeniową < 1000 g. b Pierwsza kontrola stężenia 25(OH)D po 4 tygodniach suplementacji – wówczas wskazana modyfikacja dawkowania uwzględniająca stężenie 25OHD oraz podaż z diety;  wskazane również monitorowanie stężenia 25(OH)D w powypisowej opiece ambulatoryjnej. c Przez cały rok ze względu na zalecane ograniczenia ekspozycji na słońce w tej grupie wiekowej, d u zdrowych dzieci 4–10 lat przebywających na słońcu z odkrytymi przedramionami i podudziami przez  15–30 minut w godzinach od 10:00 do 15:00 bez kr...