Działanie immunomodulujące witaminy D

Witamina D a choroby infekcyjne

Prawidłowe funkcjonowanie układu immunologicznego odpowiada za odporność organizmu na zakażenia wirusowe, bakteryjne czy grzybicze. Okazuje się, że witamina D również na tym polu odgrywa ważną rolę. Kalcytriol ma wpływ na syntezę peptydów antybakteryjnych, takich jak: katelicydyny czy defensyny, zdolnych również do wiązania toksyn bakteryjnych. Po stymulacji VDR białka te wydzielane są z makrofagów, ziarnistości granulocytów oraz komórek nabłonkowych. Proces ten zachodzi w miejscach inwazji drobnoustrojów, czyli na skórze (głównie w keranocytach) oraz nabłonku jamy ustnej, dróg oddechowych, przełyku, macicy, pochwy oraz jelit2. Katelicydyna wykazuje nie tylko bardzo silne działanie antybakteryjne, ale również przeciwwirusowe (m.in. wirus grypy A, wirus RSV)3. Dowody na rolę kalcytriolu w walce z drobnoustrojami nie ograniczają się tylko do badań eksperymentalnych1–3. W badaniach klinicznych z randomizacją wykazano, iż u osób suplementowanych witaminą D aktywność antybakteryjna śluzu na powierzchni dróg oddechowych była istotnie wyższa, a liczba bakterii niższa w porównaniu do placebo4. Stężenie katelicydyny w wydzielinie z nosa koreluje z ciężkością przebiegu zapalenia oskrzelików u niemowląt i małych dzieci. Wraz ze wzrostem stężenia katelicydyny skraca się czas hospitalizacji i tlenoterapii oraz potrzeba stosowania leków, w tym nawodnienia drogą dożylną5. 
Witamina D, poprzez wpływ na limfocyty T pomocnicze i regulatorowe, zwiększa syntezę cytokin przeciwzapalnych oraz hamuje syntezę cytokin prozapalnych, zapewniając lepszą ochronę przed infekcjami – zarówno bakteryjnymi, jak i wirusowymi3. Zmniejsza ryzyko wystąpienia „burzy cytokinowej”, która ma szczególnie negatywny wpływ na rokowanie i przeżycie u pacjentów z infekcją COVID-196. 
W badaniach obserwacyjnych wykazano, iż u dzieci z niedoborem witaminy D zwiększa się ryzyko:

• infekcji górnych i dolnych dróg oddechowych7 (większa częstotliwość epizodów infekcji dolnych dróg oddechowych, w tym zapalenia oskrzelików, oraz większe nasilenie objawów)8–12,
• zapalenia ucha (gorsze efekty leczenia)13, 14,
• przerostu, nawracającego zapalenia migdałków15, 16,
• COVID-19 (w tym infekcji o ciężkim przebiegu, z gorączką)17, 18,
• infekcji dróg moczowych i zmian pozapalnych w nerkach19–22,
• zgonu/wstrząsu septycznego (dotyczy krytycznie chorych dzieci)23, 24.
   

Stopień niedoboru witaminy D koreluje z ciężkością przebiegu infekcji dolnych dróg oddechowych (im większy niedobór, tym wyższe ryzyko infekcji), powikłań i konieczności leczenia na oddziale intensywnej terapii25. Wykazano, iż stężenie 25(OH)D < 30 ng/ml zwiększa ryzyko infekcji wirusowej dróg oddechowych o 50%, podczas gdy stężenie < 20 ng/ml – aż o 70%26. Metaanaliza 14 badań obserwacyjnych przeprowadzonych u krytycznie chorych dorosłych wykazała, iż niedobór witaminy D zwiększa ryzyko infekcji, w tym sepsy, o ok. 50% i ryzyko zgonu podczas hospitalizacji o 80%27. Natomiast u niemowląt suplementowanych witaminą D ryzyko infekcji oraz hospitalizacji jest istotnie niższe, a pierwszy epizod infekcyjny pojawia się później (średnia wieku 180 dni vs. 30 dni) w porównaniu do dzieci bez suplementacji28. 

Wyniki badań interwencyjnych z randomizacją (RCT)

Badania RCT przeprowadzone u dzieci oraz metaanalizy tych badań wskazały, iż suplementacja witaminą D zmniejsza ryzyko zachorowania na infekcje dróg oddechowych29–31. Protekcyjne działanie witaminy D jest widoczne w przypadku codziennej suplementacji lub skumulowanych dawek z maksymalnie 7 dni, podczas gdy stosowanie dawek uderzeniowych nie przynosi takich efektów31, 32. W przeciwieństwie do wyników powyższych metaanaliz, ostatnio opublikowane badanie RCT przeprowadzone u małych dzieci hospitalizowanych z powodu ciężkiego zapalenia płuc potwierdziło skuteczność stosowania dawki uderzeniowej witaminą D (100 000 j.m.). Takie postępowanie przyczyniło się do szybszego wyzdrowienia oraz zredukowało ryzyko zgonu o 50% w porównaniu do placebo33. W tym badaniu suplementacja nie miała charakteru profilaktycznego, tylko leczniczy – dawka uderzeniowa pozwoliła na bardzo szybkie podniesienie stężenia 25OHD we krwi. Aktualnie takie postępowanie nie jest rekomendowane w Polsce, zwłaszcza u małych dzieci, ze względu na ryzyko efektów ubocznych (przedawkowanie witaminy D = hiprekalcemia/hiperkalciuria).
Pozytywny efekt profilaktycznej suplementacji witaminą D jest silniejszy w przypadku pacjentów z niedoborem witaminy D34 oraz u dzieci z astmą, w porównaniu do dzieci zdrowych (42%)35. Wynika z tego, że dzieci z chorobą układu oddechowego mogą odnieść jeszcze większe korzyści z suplementacji niż dzieci zdrowe30, 36. Tę tezę potwierdzają również wyniki badania TARGet Kids! prowadzonego u zdrowych dzieci (1–5 lat), w którym nie stwierdzono redukcji epizodów ostrych infekcji dróg oddechowych w grupie otrzymującej witaminę D w dawce 2000 j.m./d w stosunku do 400 j.m./d37. Natomiast u dzieci z nawracającymi zapaleniami ucha witamina D w dawce 1000 j.m./d, w porównaniu z placebo, redukuje ryzyko ponownego zachorowania38. 
Efekty suplementacji zależne są nie tylko od dawki i czasu suplementacji, ale również od rodzaju preparatu. Większość badań wskazuje na porównywalną lub większą skuteczność witaminy D3 niż witaminy D2 w poprawie zasobów ustrojowych, przy czym w metaanalizie oceniającej wpływ suplementacji na ogólną śmiertelność efekt witaminy D3 był istotnie większy39. Również badania transkryptomu wskazują na odmienny poziomu ekspresji wielu genów w zależności od zastosowanego preparatu. W grupie suplementowanej witaminą D3, w porównaniu do suplementowanych witaminą D2, widoczne jest silniejsze przesunięcie odpowiedzi układu immunologicznego z prozapalnej w kierunku przeciwzapalnym oraz silniejsza modulacja i aktywacja interferonów alfa (INFα) i gamma (INFγ)40. Jak wiadomo, INFα stanowi istotną linię obrony podczas infekcji wirusowych. Wydzielany przez zaatakowane komórki przyczynia się do hamowania replikacji wirusa41. Rodzaj kooperacji, jaki zachodzi pomiędzy witaminą D3 a ekspresją INFα, zapewnia lepszą kontrolę wczesnej fazy infekcji i ograniczenie jej rozwoju, co szczególnie dotyczy zakażeń COVID-19. Utrzymanie bazowej wysokiej ekspresji genów stymulujących INFα (pod wpływem witaminy D3) może przyczynić się do szybszej i silniejszej odpowiedzi na zakażenie40. 

Witamina D a choroby alergiczne

Szereg badań epidemiologicznych potwierdza nieliniową zależność pomiędzy niedoborem witaminy D a atopią u dzieci42. Oznacza to, że zarówno niedobór, jak i zbyt wysokie stężenia 25OHD mogą zwiększać ryzyko alergii, choć więcej jest badań wskazujących na jej związek z hipowitaminozą D. W badaniach obserwacyjnych wykazano, iż u dzieci z niedoborem witaminy D zwiększa się ryzyko:

• astmy (w tym zaostrzenia choroby z ciężkim napadem astmy, zwiększonego zapotrzebowania na sterydy)43–48, 
• kataru siennego45, 49,
• atopowego zapalenia skóry (w tym nasilenia objawów)50–52,
• alergii pokarmowej53.

Wyniki badań interwencyjnych z RCT

Metaanalizy badań RCT wykazały, iż suplementacja witaminą D zmniejsza ryzyko zaostrzenia astmy, liczbę epizodów zaostrzenia wymagających podania sterydów oraz konieczność hospitalizacji, a także interwencji w SOR54–56. W nowszych badaniach stwierdzono, iż suplementacja witaminą D w dawce 2000 j.m./d powoduje spadek liczby dni absencji szkolnej z powodu astmy w porównaniu z placebo57, zaś w dawce 800 j.m./d – lepszą kontrolę astmy oraz poprawę funkcji płuc58. Z drugiej strony ostatnio opublikowane 2 badania porównujące efekty podaży witaminy D w porównaniu z placebo u dzieci z astmą i niedoborem witaminy D nie wykazały korzystnego wpływu na kontrolę choroby (1000 j.m./d)59 oraz czas pojawienia się pierwszego ciężkiego epizodu zaostrzenia astmy (4000 j.m./d)60. 
Zachęcające są natomiast wyniki badań interwencyjnych wskazujących na możliwość wykorzystania suplementacji witaminą D jako uzupełniającego leczenia w innych chorobach alergicznych (atopowe zapalenie skóry – AZS, katar sienny). Metaanaliza badań u pacjentów z AZS wskazuje, że witamina D wpływa korzystnie na redukcję nasilenia objawów w porównaniu do placebo51, 52. Korzyści z podaży witaminy D wykazano również u dzieci z katarem siennym w wieku 5–12 lat. Witamina D w dawce 1000 j.m./d poprawia skuteczność immunoterapii61 oraz zmniejsza nasilenie objawów i konieczność leczenia w sezonie pylenia w porównaniu z placebo62.
Z drugiej strony, osoby z kohorty fińskiej (ur. 1966), które otrzymywały witaminę D w 1 roku życia w wysokiej dawce 2000 j.m./d, mają większe ryzyko atopii (o 46%) oraz alergicznego nieżytu nosa (o 66%)63. To badanie pozostaje w zgodzie z danymi mówiącymi, iż zarówno niedobór, jak i nadmiar witaminy D na wczesnym etapie życia może mieć negatywny wpływ na układ immunologiczny i ryzyko rozwoju atopii. 
 

Tabela 1. Dawkowanie witaminy D w profilaktyce niedoborów u dzieci – rekomendacje 202374

Po osiągnięciu łącznej podaży wit. D z suplementów oraz diety >1000 IU/d, istnieje ryzyko przedawkowania wit. D, szczególnie u noworodków z masą urodzeniową < 1000 g. b Pierwsza kontrola stężenia 25(OH)D po 4 tygodniach suplementacji – wówczas wskazana modyfikacja dawkowania uwzględniająca stężenie 25OHD oraz podaż z diety;  wskazane również monitorowanie stężenia 25(OH)D w powypisowej opiece ambulatoryjnej. c Przez cały rok ze względu na zalecane ograniczenia ekspozycji na słońce w tej grupie wiekowej, d u zdrowych dzieci 4–10 lat przebywających na słońcu z odkrytymi przedramionami i podudziami przez  15–30 minut w godzinach od 10:00 do 15:00 bez kremów z filtrem w okresie od maja do września suplementacja nie jest konieczna, choć wciąż zalecana i bezpieczna. e u zdrowych  nastolatków przebywających na słońcu z odkrytymi przedramionami i podudziami przez 30–45 minut w godzinach od 10:00 do 15:00 bez kremów z filtrem w okresie od maja do września suplementacja nie jest konieczna, choć wciąż zalecana i bezpieczna. f Alternatywna metoda profilaktyki polega na podaży Kalcifediolu w dawce 10 µg/d pod kontrolą stężenia 25(OH)D – pierwsza kontrola po  6–8 dniach suplementacji.

Możliwości zapewnienia prawidłowych zasobów witaminy D

Zapewnienie optymalnej podaży substancji odżywczych, w tym witamin, jest fundamentem zdrowia. Pomimo precyzyjnych wytycznych dotyczących żywienia dzieci, problem niedostatecznego spożycia witaminy D u dzieci w różnym wieku jest nadal aktualny64–67. Niedobór witaminy D występuje głównie u niemowląt karmionych piersią (mała zawartość witaminy D w pokarmie) oraz dzieci i młodzieży. Podobnie jak pokarm kobiecy, mleko krowie czy kozie również zawiera niewielkie ilości witaminy D. Aby uzyskać spożycie witaminy D w ilości 600 j.m./d, dziecko musiałoby wypić ok. 300 szklanek mleka krowiego lub 55 szklanek mleka koziego68. Natomiast fortyfikowane mleka modyfikowane dla niemowląt oraz dla dzieci > 1. r.ż., a także kaszki mleczno-zbożowe, stanowią istotne źródło witaminy D. 
Dzieci spożywające takie mleko mają mniejsze ryzyko niedoborów witaminy D niż dzieci otrzymujące mleko krowie69–71. Niestety, dieta nie pokrywa zalecanego spożycia witaminy D u ponad 94% dzieci w wieku 13–36 miesięcy65, a także u młodzieży gimnazjalnej72. Niestety, spożycie tłustych ryb, które są głównym źródłem witaminy D w starszych grupach wiekowych, jest na niskim poziomie73. 
Innym istotnym źródłem witaminy D3 jest synteza skórna. W polskich warunkach klimatycznych możliwa jest ona od maja do września w godzinach od 10:00 do 15:0074. Do czynników istotnie ją ograniczających zalicza się zachmurzenie, zanieczyszczenie powietrza, krótki czas i małą powierzchnię ekspozycji, ciemny kolor skóry, filtry UV (redukują syntezę skórna o ponad 90%). Dotychczas uważano, iż 15-minutowa ekspozycja na słońce pozwala zapewnić syntezę skórną na poziomie dziennego zapotrzebowania. Najnowsze badania przeprowadzone u dzieci w wieku przedszkolnym pozostających w ruchu na placu zabaw (ekspozycja ok. 18% powierzchni ciała) wskazują, iż czas ekspozycji niezbędny do uzyskania syntezy skórnej na poziomie 600–1000 j.m./d wynosi 45 minut. Dla porównania, ekspozycja prawie 100% powierzchni ciała na pełnym słońcu osoby dorosłej może prowadzić do wytworzenia 10 000 j.m./d, jednak bez ryzyka zatrucia. Aby nie doszło do niedoborów witaminy D w okresie zimowym, stężenie 25OHD pod koniec lata powinno wynosić min. 40 ng/ml, co w praktyce nie zawsze jest realne75. Dlatego też w okresie jesienno-zimowym oraz wczesną wiosną obserwuje się spadek stężenia 25OHD. Dodatkowo zmiana stylu życia (coraz mniej czasu spędzanego na świeżym powietrzu) oraz powszechne stosowanie kremów z filtrem UV istotnie ograniczają możliwości syntezy skórnej w okresie letnim. W takiej sytuacji fundamentalne znaczenie w profilaktyce niedoborów odgrywa suplementacja witaminą D, również w okresie letnim, o ile optymalna synteza skórna nie jest zagwarantowana. Nie zleca się oznaczania stężenia 25OHD u zdrowych dzieci, jednak w przypadku wątpliwości i/lub u dzieci z grup ryzyka niedoboru witaminy D taki pomiar jest uzasadniony. Wówczas dawkowanie witaminy D uzależnione jest od uzyskanego wyniku74. 
Suplementacja powinna być prowadzona we wszystkich grupach wiekowych, zgodnie z aktualnymi wytycznymi74. Niestety, przestrzeganie zaleceń nie jest zadawalające – obserwuje się wyraźny spadek wraz z wiekiem odsetka dzieci systematycznie suplementowanych (82% – 6. m.ż.; 60% – 12. m.ż.; 45% – 2.–3. r.ż.)76, 77. Wśród dzieci starszych (4–10 lat) w okresie zimowym ok. 40% dzieci suplementowano witaminą D, jednak tylko 7% systematycznie73. Podobnie, regularne spożycie witaminy D deklarowało zaledwie 6% nastolatków, preparatów wielowitaminowych zawierających witaminę D – 23%, zaś tranu – 27%78. Jak widać, jest nadal dużo do zrobienia w zakresie profilaktyki niedoborów witaminy D u dzieci i młodzieży. Na szczęście na polskim rynku jest szeroka oferta preparatów z witaminą D, co umożliwia wybór preparatu dostosowanego do potrzeb dziecka. Dostępne są preparaty czystej witaminy D (w Polsce głównie D3, w USA – D2), kalcyfediolu (nie polecany w profilaktyce u małych dzieci i niemowląt) oraz preparaty złożone (trany, preparaty wielowitaminowe), które należy stosować ostrożnie szczególnie u małych dzieci ze względu na ryzyko przedawkowania witaminy A. 
Różnorodny skład dostępnych preparatów zmusza do weryfikacji zawartości witaminy D celem ustalenia właściwego dawkowania. Dostępne są preparaty w różnych postaciach: kropli, kapsułek twist-off, sprayu, tabletek, tabletek do ssania, gum, co ułatwia wybór uwzględniający możliwość precyzyjnego dawkowania, higienę podawania oraz preferencje pacjentów i ich rodziców. 

Podsumowanie

W polskich warunkach zapewnienie wystarczającej na cały rok syntezy skórnej witaminy D czy też spożycia witaminy D z diety (wyjątek – okres karmienia mlekiem modyfikowanym) nie jest realne. Dlatego wskazana jest suplementacja witaminą D od października do kwietnia w dawce zależnej od wieku dziecka, ale jeżeli synteza skórna nie jest optymalna – również w okresie letnim. Uwzględniając dane naukowe potwierdzające negatywny wpływ niedoborów witaminy D na układ immunologiczny, prawidłowa suplementacja zwłaszcza przed i w okresie jesienno-zimowym może przyczynić się do zmniejszenia ryzyka infekcji i zaostrzenia objawów chorób alergicznych. W „budowaniu” optymalnych zasobów witaminy oraz odporności znaczenie ma również aktywność fizyczna, zwłaszcza na świeżym powietrzu, oraz stosowanie zbilansowanej diety z uwzględnieniem morskich ryb oraz produktów mlecznych wzbogacanych w witaminę D. 

Przypisy:

1. Lisowska K., Bryl E., Rola witaminy D w rozwoju chorób autoimmunologicznych, „Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej” (Advances in Hygiene and Experimental Medicine) 71, 2017, 797. 
2. Mailhot G., White J.H., Vitamin D and Immunity in Infants and Children, „Nutrients” 12(5), 2020, 1233.
3. Bleakley A.S., Licciardi P.V., Binks M.J., Vitamin D Modulation of the Innate Immune Response to Paediatric Respiratory Pathogens Associated with Acute Lower Respiratory Infections, „Nutrients” 13(1), 2021.
4. Vargas Buonfiglio L.G., Cano M., Pezzulo A.A. et al., Effect of vitamin D3 on the antimicrobial activity of human airway surface liquid: preliminary results of a randomised placebo-controlled double-blind trial, „BMJ Open Respiratory Research” 4, 2017.
5. Papadaki M., Marmarinos A., Tsolia M., Gourgiotis D., Soldatou A., Cathelicidin levels in nasal secretions are associated with the severity of acute bronchiolitis, „Pediatr Pulmonol” 56(6), 2021, 1673–1680.
6. Grant W.B., Lahore H., McDonnell S.L. et al., Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 Infections and Deaths, „Nutrients” 12(4), 2020.
7. Larkin A., Lassetter J., Vitamin D deficiency and acute lower respiratory infections in children younger than 5 years: identification and treatment, „Journal of Pediatric Health Care” – official publication of National Association of Pediatric Nurse Associates & Practitioners 28(6), 2014, 572–582.
8. Jat K.R., Vitamin D deficiency and lower respiratory tract infections in children: a systematic review and meta-analysis of observational studies, „Trop Doct” 47(1), 2017, 77–84. 
9. Li W., Cheng X., Guo L. et al., Association between serum 25-hydroxyvitamin D concentration and pulmonary infection in children, „Medicine” 97(1), 2018, 9060. 
10. Golan-Tripto I., Loewenthal N., Tal A., Dizitzer Y., Baumfeld Y., Goldbart A., Vitamin D deficiency in children with acute bronchiolitis: a prospective cross-sectional case-control study, „BMC Pediatr” 21(1), 2021, 211. 
11. Alakaş Y., Celiloğlu C., Tolunay O., Matyar S., The Relationship between Bronchiolitis Severity and Vitamin D Status, „J Trop Pediatr” 67(4), 2021.
12. Zaffanello M., Ferrante G., Fasola S., Piazza M., Piacentini G., La Grutta S., Personal and Environmental Risk Factors at Birth and Hospital Admission: Direct and Vitamin D-Mediated Effects on Bronchiolitis Hospitalization in Italian Children, „Int J Environ Res Public Health” 18(2), 2021.
13. Thornton K.A., Marín C., Mora-Plazas M., Villamor E., Vitamin D deficiency associated with increased incidence of gastrointestinal and ear infections in school-age children, „Pediatr Infect Dis J” 32(6), 2013, 585–593. 
14. Akcan F.A., Dundar Y., Akcan H.B. et al., Clinical role of vitamin D in prognosis of otitis media with effusion, „Int J Pediatr Otorhinolaryngol” 105, 2018, 1–5. 
15. Shin J.H., Kim B.G., Kim B.Y., Kim S.W., Kim H., Is there an association between vitamin D deficiency and adenotonsillar hypertrophy in children with sleep-disordered breathing? „BMC Pediatr” 18(1), 2018, 196. 
16. Mirza A.A., Alharbi A.A., Marzouki H., Al-Khatib T., Zawawi F., The Association Between Vitamin D Deficiency and Recurrent Tonsillitis: A Systematic Review and Meta-analysis, „Otolaryngol Head Neck Surg” 163(5), 2020, 883–891.
17. Shah K., Varna V.P., Pandya A., Saxena D., Low vitamin D levels and prognosis in a COVID-19 pediatric population: a systematic review, „QJM: An International Journal of Medicine” 114(7), 2021, 447–453. 
18. Yilmaz K., Sen V., Is vitamin D deficiency a risk factor for COVID-19 in children? „Pediatric Pulmonology” 55(12), 2020, 3595–3601. 
19. Georgieva V., Kamolvit W., Herthelius M., Luthje P., Brauner A., Chromek M., Association between vitamin D, antimicrobial peptides and urinary tract infection in infants and young children, „Acta Paediatr” 2018. 
20. Shalaby S.A., Handoka N.M., Amin R.E., Vitamin D deficiency is associated with urinary tract infection in children, „Arch Med Sci” 14(1), 2018, 115–121. 
21. Sürmeli Döven S., Erdoğan S., Vitamin D deficiency as a risk factor for renal scarring in recurrent urinary tract infections, „Pediatr Int” 63(3), 2021, 295–299.
22. Sadeghzadeh M., Khoshnevisasl P., Motamed N., Faghfouri L., The serum vitamin D levels in children with urinary tract infection: a case-control study, „New Microbes New Infect” 43, 2021, 100 911. 
23. Wang Y., Shi C., Yang Z., Chen F., Gao L., Vitamin D deficiency and clinical outcomes related to septic shock in children with critical illness: a systematic review, „Eur J Clin Nutr” 2018.
24. Cariolou M., Cupp M.A., Evangelou E., Tzoulaki I., Berlanga-Taylor A.J., Importance of vitamin D in acute and critically ill children with subgroup analyses of sepsis and respiratory tract infections: a systematic review and meta-analysis, „BMJ Open” 9(5), 2019, 027 666. 
25. Inamo Y., Hasegawa M., Saito K. et al., Serum vitamin D concentrations and associated severity of acute lower respiratory, „Pediatr Int” 53(2), 2011, 199–201.
26. Science M., Maguire J.L., Russell M.L., Smieja M., Walter S.D., Loeb M., Low serum 25-hydroxyvitamin D level and risk of upper respiratory tract infection, „Clinical infectious diseases” – official publication of the Infectious Diseases 57(3), 2013, 392–397. 
27. de Haan K., Groeneveld A.B., de Geus H.R., Egal M., Struijs A., Vitamin D deficiency as a risk factor for infection, sepsis and mortality in the critically ill: systematic review and meta-analysis, „Critical Care” (London, England) 18(6), 2014, 660.
28. Hong M., Xiong T., Huang J. et al., Association of vitamin D supplementation with respiratory tract infection in infants, „Matern Child Nutr” 16(3), 2020, 12 987. 
29. Camargo C.A. Jr, Ganmaa D., Frazier A.L. et al., Randomized trial of vitamin D supplementation and risk of acute respiratory, „Pediatrics” 130(3), 2012, 561–567. 
30. Charan J., Goyal J.P., Saxena D., Yadav P., Vitamin D for prevention of respiratory tract infections: A systematic review and meta-analysis, „Journal of pharmacology & pharmacotherapeutics” 3(4), 2012, 300–303. 
31. Bergman P., Lindh A.U., Bjorkhem-Bergman L., Lindh J.D., Vitamin D and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials, „PLoS One” 8(6), 2013, 65 835. 
32. Jolliffe D.A., Camargo Jr C.A., Sluyter J.D. et al., Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: a systematic review and meta-analysis of aggregate data from randomised controlled trials, „The Lancet Diabetes & Endocrinology” 9(5), 2021, 276–292.
33. Labib J.R., Ibrahem S.K., Ismail M.M. et al., Vitamin D supplementation and improvement of pneumonic children at a tertiary pediatric hospital in Egypt: A randomized controlled trial, „Medicine” 100(13), 2021, 25 011. 
34. Martineau A.R., Jolliffe D.A., Greenberg L. et al., Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory infections: individual participant data meta-analysis, „Health Technology Assessment” (Winchester, England) 23(2), 2019, 1–44. 
35. Urashima M., Segawa T., Okazaki M., Kurihara M., Wada Y., Ida H., Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren, „Am J Clin Nutr” 91(5), 2010, 1255–1260. 
36. Xiao L., Xing C., Yang Z. et al., Vitamin D supplementation for the prevention of childhood acute respiratory infections: a systematic review of randomised controlled trials, „Br J Nutr” 114(7), 2015, 1026–1234.
37. Aglipay M., Birken C.S., Parkin P.C. et al., Effect of High-Dose vs. Standard-Dose Wintertime Vitamin D Supplementation on Viral Upper Respiratory Tract Infections in Young Healthy Children, „Jama” 318(3), 2017, 245–254. 
38. Marchisio P., Consonni D., Baggi E. et al., Vitamin D supplementation reduces the risk of acute otitis media in otitis-prone children, „Pediatr Infect Dis J” 32(10), 2013, 1055–1060. 
39. Zhang Y., Fang F., Tang J. et al., Association between vitamin D supplementation and mortality: systematic review and meta-analysis, „BMJ” 366, 2019, l4673. 
40. Durrant L.R., Bucca G., Hesketh A, et al., Vitamins D(2) and D(3) Have Overlapping But Different Effects on the Human Immune System Revealed Through Analysis of the Blood Transcriptome, „Front Immunol” 13, 2022, 790 444. 
41. Jakovac H., COVID-19 and vitamin D – Is there a link and an opportunity for intervention? „American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism” 318(5), 2020, 589–589. 
42. Savilahti E.M., Makitie O., Kukkonen A.K. et al., Serum 25-Hydroxyvitamin D in Early Childhood Is Nonlinearly Associated with Allergy, „Int Arch Allergy Immunol” 170(3), 2016, 141–148. 
43. Rajabbik M.H., Lotfi T., Alkhaled L. et al., Association between low vitamin D levels and the diagnosis of asthma in children: a systematic review of cohort studies, „Allergy Asthma Clin Immunol” 10(1), 2014, 31.
44. Bener A., Ehlayel M.S., Tulic M.I.K., Hamid Q., Vitamin D Deficiency as a Strong Predictor of Asthma in Children, „International Archives of Allergy and Immunology” 157(2), 2012, 168–175. 
45. Bener A., Ehlayel M.S., Bener H.Z., Hamid Q., The impact of Vitamin D deficiency on asthma, allergic rhinitis and wheezing in children: An emerging public health problem, „J Family Community Med” 21(3), 2014, 154–161. 
46. Havan M., Razi C.H., Bulus A.D., Koksal A.O., Andiran N., Effects of 25 hydroxy vitamin D levels on the severity and asthma control in school age asthma patients, „Archivos Argentinos de Pediatria” 115(4), 2017, 336–342. 
47. Goleva E., Searing D.A., Jackson L.P., Richers B.N., Leung D.Y., Steroid requirements and immune associations with vitamin D are stronger in children than adults with asthma, „J Allergy Clin Immunol” 129(5), 2012, 1243–1251. 
48. Buelo A., McLean S., Julious S. et al., At-risk children with asthma (ARC): a systematic review, „Thorax” 2018.
49. Kim Y.H., Kim K.W., Kim M.J. et al., Vitamin D levels in allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis, „Pediatr Allergy Immunol” 27(6), 2016, 580–590. 
50. Peroni D.G., Piacentini G.L., Cametti E., Chinellato I., Boner A.L., Correlation between serum 25-hydroxyvitamin D levels and severity of atopic dermatitis in children, „The British Journal of Dermatology” 164(5), 2011,1078–1082.
51. Hattangdi-Haridas S.R., Lanham-New S.A., Wong W.H.S., Ho M.H.K., Darling A.L., Vitamin D Deficiency and Effects of Vitamin D Supplementation on Disease Severity in Patients with Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis in Adults and Children, „Nutrients” 11(8), 2019.
52. Kim M.J., Kim S.N., Lee Y.W., Choe Y.B., Ahn K.J., Vitamin D Status and Efficacy of Vitamin D Supplementation in Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-Analysis, „Nutrients” 8(12), 2016.
53. Allen K.J., Koplin J.J., Ponsonby A.L. et al., Vitamin D insufficiency is associated with challenge-proven food allergy in infants, „J Allergy Clin Immunol” 131(4), 2013, 1109–1116. 
54. Martineau A.R., Cates C.J., Urashima M. et al., Vitamin D for the management of asthma, „Cochrane Database Syst Rev” 9, 2016, 11 511. 
55. Riverin B.D., Maguire J.L., Li P., Vitamin D Supplementation for Childhood Asthma: A Systematic Review and Meta-Analysis, „PLoS One” 10(8), 2015, 0 136 841. 
56. Jolliffe D.A., Greenberg L., Hooper R.L. et al., Vitamin D supplementation to prevent asthma exacerbations: a systematic review and meta-analysis of individual participant data, „The Lancet Respiratory Medicine” 5(11), 2017, 881–890. 
57. Kerley C.P., Hutchinson K., Cormican L. et al., Vitamin D3 for uncontrolled childhood asthma: A pilot study, „Pediatr Allergy Immunol” 27(4), 2016, 404–412. 
58. Tachimoto H., Mezawa H., Segawa T., Akiyama N., Ida H., Urashima M., Improved control of childhood asthma with low-dose, short-term vitamin D supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, „Allergy” 71(7), 2016, 1001–1009. 
59. Jat K.R., Goel N., Gupta N. et al., Efficacy of vitamin D supplementation in asthmatic children with vitamin D deficiency: A randomized controlled trial (ESDAC trial), „Pediatr Allergy Immunol” 32(3), 2021, 479–488. 
60. Forno E., Bacharier L.B., Phipatanakul W. et al., Effect of Vitamin D ₃ Supplementation on Severe Asthma Exacerbations in Children With Asthma and Low Vitamin D Levels, „JAMA” 324(8), 2020, 752. 
61. Jerzynska J., Stelmach W., Rychlik B., Lechanska J., Podlecka D., Stelmach I., The clinical effect of vitamin D supplementation combined with grass-specific sublingual immunotherapy in children with allergic rhinitis, „Allergy Asthma Proc” 37(2), 2016, 105–14. 
62. Jerzynska J., Stelmach W., Rychlik B. et al., Clinical and immunological effects of vitamin D supplementation during the pollen season in children with allergic rhinitis, „Arch Med Sci” 14(1), 2018, 122–131. 
63. Hyppönen E., Sovio U., Wjst M. et al., Infant vitamin d supplementation and allergic conditions in adulthood: northern Finland birth cohort 1966, „Ann N Y Acad Sci” 1037, 2004, 84–95. 
64. Weker H., Barańska M., Mazur J., Socha P., Kompleksowa ocena sposobu żywienia dzieci dzieci w wieku 13–36 miesięcy, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa 2011.
65. Weker H., Baranska M., Riahi A. et al., Nutrition of infants and young children in Poland – Pitnuts 2016, „Developmental Period Medicine” 21(1), 2017, 13–28. 
66. Julian C., Mouratidou T., Vicente-Rodriguez G. et al., Dietary sources and sociodemographic and lifestyle factors affecting vitamin D and calcium intakes in European adolescents: the Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence (HELENA) Study, „Public Health Nutr” 20(9), 2017, 1593–1601.
67. Czech-Kowalska J., Rybkowska M., Jedlińska D., Efekty suplementacji witaminą D w dawce 1000 IU/d u dzieci w wieku 4–10 lat, „Stand Med Pediatr” 15(4), 2018, 689–699. 
68. Czech-Kowalska J., Niedoborów nie widać – rola witaminy D oczami pediatry. Biuletyn Akademii Zdrowego Jelita, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2018.
69. Cairncross C.T., Stonehouse W., Conlon C.A. et al., Predictors of vitamin D status in New Zealand preschool children, „Matern Child Nutr ” 13(3), 2017.
70. Akkermans M.D., van der Horst-Graat J.M., Eussen S.R., van Goudoever J.B., Brus F., Iron and Vitamin D Deficiency in Healthy Young Children in Western Europe Despite Current Nutritional Recommendations, „J Pediatr Gastroenterol Nutr” 62(4), 2016, 635–642. (In eng). DOI: 10.1097/mpg.0000000000001015.
71. Akkermans M.D., Eussen S.R., van der Horst-Graat J.M., van Elburg R.M.,van Goudoever J.B., Brus F., A micronutrient-fortified young-child formula improves the iron and vitamin D status of healthy young European children: a randomized, double-blind controlled trial „Am J Clin Nutr” 105(2), 2017, 391–399; DOI: 10.3945/ajcn.116 136 143.
72. Raczkowska E., Bienkiewicz M., Szymeczko M. et al., Podaż wybranych witamin rozpuszczalnych w tłuszczach w całodziennych racjach pokarmowych młodzieży, „Probl Hig Epidemiol” 97(1), 2016, 71–75.
73. Czech-Kowalska J., Rybkowska M., Jedlińska D., Efekty suplementacji witaminą D w dawce 1000 IU/d u dzieci w wieku 4–10 lat, „Stand Med Pediatr” 2018.
74. Płudowski P., Kos-Kudła B., Walczak M., Fal A., Zozulińska-Ziółkiewicz D., Sieroszewski P., Peregud-Pogorzelski J., Lauterbach R., Targowski T., Lewiński A., Spaczyński R., Wielgoś M., Pinkas J., Jackowska T., Helwich E., Mazur A., Ruchała M., Zygmunt A., Szalecki M., Bossowski A., Czech-Kowalska J., Wójcik M., Pyrżak B., Żmijewski M.A., Abramowicz P., Konstantynowicz J., Marcinowska-Suchowierska E., Bleizgys A., Karras S.N., Grant W.B., Carlberg C., Pilz S., Holick M.F., Misiorowski W., Guidelines for Preventing and Treating Vitamin D Deficiency: A 2023 Update in Poland. Nutrients. 2023 Jan 30; 15(3):695. doi: 10.3390/nu15030695. PMID: 36771403; PMCID: PMC9920487.
75. Shakeri H., Pournaghi S.J., Hashemi J., Mohammad-Zadeh M., Akaberi A.,Do sufficient vitamin D levels at the end of summer in children and adolescents provide an assurance of vitamin D sufficiency at the end of winter? A cohort study, „J Pediatr Endocrinol Metab” 30(10), 2017, 1041–1046. 
76. Pludowski P., Socha P., Karczmarewicz E. et al., Vitamin D supplementation and status in infants: a prospective cohort observational study, „J Pediatr Gastroenterol Nutr” 53(1), 2011, 93–99. 
77. Roszko-Kirpsza I., Olejnik B.J., Kulesza M., Jabłoński R., Czerech E., Maciorkowska E., Żywienie dzieci wiejskich w 2 i 3 roku życia, „Probl Hig Epidemiol” 93(3), 2012, 605–612.
78. Chlebna-Sokol D., Konstantynowicz J., Abramowicz P. et al., Evidence of a significant vitamin D deficiency among 9-13-year-old Polish children: results of a multicentre study, „Eur J Nutr” 2018.