Dysbioza przewodu pokarmowego noworodków urodzonych drogą cięcia cesarskiego

Płód połyka dziennie około 750 ml płynu owodniowego, w następstwie czego dochodzi do kolonizacji przewodu pokarmowego bakteriami matki [3]. Mikroorganizmy obecne w łożysku najprawdopodobniej pochodzą z układu pokarmowego, dróg rodnych oraz jamy ustnej matki. Prawidłowy skład flory bakteryjnej odgrywa zasadniczą rolę w utrzymaniu homeostazy organizmu. Do najistotniejszych funkcji mikroflory jelitowej należą stymulacja rozwoju układu immunologicznego i oporność na kolonizację mikroorganizmami patogennymi. Mikroorganizmy zasiedlające organizm noworodka podczas porodu są pierwszymi antygenami stymulującymi układ odpornościowy [4, 5]. Natomiast dysbioza jelitowa, czyli zaburzenia w składzie mikroflory, odgrywa istotną rolę w patogenezie schorzeń przewodu pokarmowego – martwiczego zapalenia jelit u noworodków urodzonych przedwcześnie (NEC), celiakii, nieswoistego zapalenia jelit, a także chorób alergicznych, zaburzeń zachowania oraz nowotworów [6, 7, 8].
 

R e k l a m a

Skład mikroflory jelitowej noworodka urodzonego drogami i siłami natury w terminie porodu i karmionego mlekiem matki, uznawany jest za najbardziej pożądany i prawidłowy. [GM1] Taki profil mikrobioty związany jest ze zmniejszonym ryzykiem infekcji i gwarantuje zarówno prawidłowe dojrzewanie układu immunologicznego, jak i odpowiedni rozwój bariery jelitowej. W próbkach stolca noworodków niepoddawanych interwencjom medycznym, urodzonych drogami natury przez zdrowe matki, stwierdza się obecność Enterobacteriaceae oraz Bifidobacterium [9, 10].
Rozwój prawidłowej mikroflory zależy od ilości i rodzaju bakterii nabytych podczas porodu. W trakcie porodu naturalnego dochodzi do kontaktu z florą bakteryjną pochodzącą zarówno z dróg rodnych, jak i przewodu pokarmowego matki. Istotną rolę w kolonizacji odgrywa również kontakt skóra do skóry, który następuje bezpośrednio po urodzeniu dziecka oraz karmienie piersią. U dzieci, które przyszły na świat drogą naturalną następuje w pierwszej kolejności kolonizacja drobnoustrojami z rodzaju Lactobacillus i Bifidobacterium [11]. U niemowląt urodzonych przez cięcie cesarskie kolonizacja bakteriami z rodzaju Bacteroides w pierwszych miesiącach życia może być znacznie opóźniona, a nawet może nie pojawić się aż do ukończenia pierwszego roku życia. Stopień zasiedlenia przez te drobnoustroje w szóstym miesiącu życia może być o połowę mniejszy niż u noworodków urodzonych siłami natury. Brak kontaktu z mikrobiotą dróg rodnych matki w przypadku porodu drogą cięcia cesarskiego może przyczynić się u dzieci do kolonizacji Firmicutes phylum oraz do obecności mniejszej ilości Bacteroides [12]. Profil mikrobioty jelit noworodków urodzonych przez cięcie cesarskie odpowiada w głównej mierze mikroflorze skóry matki, podczas gdy u noworodków urodzonych w sposób naturalny zbliżony jest do mikroflory pochwy matki. Noworodek, przechodząc przez kanał rodny, kolonizuje się przede wszystkim bakteriami zarówno z rodzaju Lactobacillus, jak i niepatogenną formą Escherichia coli i Enterococcus spp. z przewodu pokarmowego i pochwy matki [13]. Mikroorganizmy te odpowiedzialne są za aktywację komórek układu immunologicznego i przygotowanie środowiska jelit do rozwoju bakterii bezwzględnie beztlenowych. Natomiast podczas cięcia cesarskiego następuje kolonizacja bakteriami pochodzącymi z powierzchni skóry matki oraz personelu, w tym także szczepami szpitalnymi. Udowodniono ponadto, że kolonizacja przewodu pokarmowego przez Bifidobacterium, bakterię szczególnie ważną dla zachowania zdrowia, u noworodków urodzonych przez cięcie cesarskie jest opóźniona o 180 dni w porównaniu z noworodkami urodzonymi siłami natury [14]. Mniej zróżnicowana mikrobiota przewodu pokarmowego współistnieje z osłabieniem układu immunologicznego niemowląt. Wiele danych wskazuje, że cięcie cesarskie stanowi czynnik ryzyka rozwoju schorzeń immunologicznych w dzieciństwie (w tym atopowych i alergicznych) oraz zapalnych przewodu pokarmowego, a także schorzeń o podłożu metabolicznym. Prawdopodobieństwo rozwoju: astmy oskrzelowej, otyłości, celiakii oraz cukrzycy typu 1 jest również większe u tych dzieci w porównaniu z urodzonymi siłami natury [15, 16, 17].
Można jednoznacznie stwierdzić, że słabe zróżnicowanie mikrobioty przewodu pokarmowego w okresie pierwszych trzech miesięcy życia wynika z zabiegowego ukończenia ciąży. Pozytywny efekt zdrowotny jest przypisywany bakteriom Lactobacillus i Bifidobacterium. Niemowlęta urodzone cięciem cesarskim w pierwszych tygodniach życia są kolonizowane głównie przez Enterococcus, Klebsiella, Streptococcus, Haemophilus i Veillonella [13, 14, 18].
Po cięciu cesarskim zdrowy donoszony noworodek jest często oddzielany od matki, nie zawsze przebywa nawet na tej samej sali. W konsekwencji pierwsze karmienie piersią ma zwykle miejsce w późniejszym okresie niż w przypadku porodu naturalnego. Poród zabiegowy jest zatem jednym z czynników opóźniających laktogenezę II. W celu uniknięcia takiej sytuacji zaleca się częste, prawidłowe przystawianie dziecka do piersi, tak szybko po porodzie, również zabiegowym, jak jest to możliwe. Noworodki donoszone, urodzone za pomocą cięcia cesarskiego, w pierwszych dniach życia są często dokarmiane mieszanką, niestety bez wskazań medycznych.
Mleko matki natomiast zawiera szereg naturalnych oligosacharydów (prebiotyki), które stymulują wzrost prozdrowotnych bakterii kwasu mlekowego w jelicie dziecka [19]. Poza prebiotykami znajdują się w nim także szczepy bakterii Bifidobacterium oraz Lactobacillus (probiotyki), które, kolonizując przewód pokarmowy noworodka, wywierają korzystny wpływ na jego zdrowie. Dodatkowo genotypowanie bakterii (Lactobacillus, Staphylococcus i Bifidobacterium) z mleka kobiecego i próbek kału niemowląt wykazało obecność dokładnie tych samych szczepów, co sugeruje, że mleko matki odgrywa istotną rolę w kolonizacji przewodu pokarmowego noworodków [20].
Matki przygotowywane do cięcia cesarskiego częściej otrzymują antybiotykoterapię w okresie okołoporodowym, która może wpływać na różnorodność mikrobioty przewodu pokarmowego noworodka i niemowlęcia. We wcześniejszych badaniach wskazywano, że podaż antybiotyków jest potencjalnym czynnikiem wpływającym na skład mikrobioty niemowlęcia [21]. Postnatalna antybiotykoterapia wią̨że się z kolonizacją Clostridium leptum i mniejszą ilością Bifidobacterium. Bacteroides, Vellonellaceae i Enterobacteriaceae występują w większej liczbie u niemowląt urodzonych drogą cięcia cesarskiego w porównaniu z urodzonymi drogą naturalną. Mniejszą ilość bakterii z rodzaju Bifidobacterium i Bacteroides oraz większą z rodzaju Clostridium i Lactobacillus u noworodków urodzonych drogą cięcia cesarskiego, można tłumaczyć podażą antybiotyku w profilaktyce okołooperacyjnej [22].
W przypadku tej grupy pacjentów niezmiernie istotne jest rekompensowanie wszelkich zmian mogących wystąpić w procesie kolonizacji jelit na skutek czynników zakłócających jego prawidłowy przebieg.
Wykazano, że probiotyczna suplementacja u matki w trakcie oraz po zakończeniu ciąży ma wpływ na kształtowanie się mikrobioty niemowląt [23]. Stosowanie doustnych probiotyków zmniejsza ryzyko zgonu wynikającego z martwiczego zapalenia jelit u wcześniaków (ang. necrotizing enterocolitis – NEC). W badaniach randomizowanych wykazano, że synbiotyk doustny podawany dziecku urodzonemu przedwcześnie zmienia skład mikrobioty jelit oraz zmniejsza ryzyko rozwoju chorób atopowych. Wstępne badania dotyczące stosowania probiotyków wydają się bardzo obiecujące, jednak konieczne są dalsze badania zwłaszcza dotyczące najkorzystniejszych połączeń szczepów probiotycznych oraz analizy czasu ich podawania [24, 25].
Poza probiotykami także prebiotyki, czyli składniki pokarmowe selektywnie stymulujące wzrost i/lub aktywność określonej grupy bądź grup bakterii, mogą przyczyniać się do poprawy zdrowia. Najliczniej występujące i najlepiej tolerowane prebiotyki to naturalne oligosacharydy występujące w mleku matki.
Dawniej mieszanki wzbogacane były głównie galakto- (GOS) i fruktooligosacharydami (FOS). Dowiedziono, że suplementacja tymi prebiotykami wpływa na zmniejszenie liczebności Clostridium oraz E. coli przy jednoczesnym wzroście liczby Bifidobacterium. Wykazano, że podaż komercyjnych galakto- i fruktooligosacharydów znacząco wpływa na modulację składu mikrobioty jelitowej u noworodków. Suplementacja niemowląt między pierwszym a szóstym miesiącem życia stymulowała wzrost Bifidobacterium i Lactobacillus, a hamowała E. coli [26, 27, 28].
Obecnie rozwój technologiczny pozwala na dodawanie do mieszanek mlecznych również oligosacharydy mleka kobiecego – takie jak 2’FL i LNnT. Badania pokazują, że wspierają one namnażanie wyłącznie dobroczynnych bakterii i pełnią funkcje immunologiczne, dzięki czemu wspierają odporność oraz obniżają ryzyko infekcji u dzieci [36].[GM1] 
Mleko kobiece stanowi tzw. złoty standard w żywieniu noworodków i niemowląt. Przez wiele lat uważano, że powinno być jałowe. Stosując nowoczesne technologie molekularne, niezależne od posiewów bakteryjnych, stwierdzono obecność ponad 300 różnych gatunków bakterii i ich materiału genetycznego (Staphylococcus, Streptococcus, Veillonella, Leptotrichia i Prevotella, a także Lactobacillus, Enterococcus, Staphylococcus i Bifidobacterium). Rozbieżne wyniki dotyczące obecności różnych szczepów drobnoustrojów wynikają z odmiennych metod pozyskiwania i przechowywania mleka kobiecego do badań, a przede wszystkim z zastosowania odmiennych technik badawczych [29, 30].
Z pokarmem matki do przewodu pokarmowego noworodka dostają się bakterie z rodzaju Lactobacillus oraz z rodziny Enterobacteriaceae, a także substancje stymulujące ich wzrost (prebiotyki), tj. oligosacharydy mleka ludzkiego (ang. human milk oligosaccharide – HMO). Obecność w mleku probiotyków (korzystnych drobnoustrojów) i prebiotyków umożliwia prawidłowe trawienie oraz rozwój układu immunologicznego u noworodka, a ponadto wpływa pozytywnie na metabolizm. Dzięki oligosacharydom możliwy jest wzrost pożądanych bakterii, w tym z rodzaju Bifidobacterium. Wykazano związek między poziomem sIgA a ilością Bifidobacterium, a także zależność poziomu interleukiny-6 (IL-6) od kolonizacji Bacteroides fragilis w przewodzie pokarmowym w pierwszym miesiącu życia dziecka. Genotypowanie szczepów bakterii wyizolowanych z próbek mleka kobiecego oraz kału niemowląt wykazało zgodność tych drobnoustrojów, co wskazuje na bardzo istotną rolę karmienia piersią w kolonizacji przewodu pokarmowego [30, 31]. Setki typów bakterii obecnych w mleku kobiecym odpowiada za przeciwinfekcyjną i immunomodulującą rolę mleka gatunkowo swoistego. Wykazano, że obecność określonych drobnoustrojów i związków przez nie wytwarzanych hamuje wzrost patogenów. Enterococcus faecalis i bakterie kwasu mlekowego (np.: Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus crispatus, Lactococcus lactis i Leuconostoc mesenteroides) wykazują działanie przeciwdrobnoustrojowe, skierowane przeciw Staphylococcus aureus. [29, 32].
Mleko kobiece stanowi jedno z głównych źródeł drobnoustrojów korzystnych dla niemowląt. Około 800 ml spożytego pokarmu kobiecego dostarcza 105–107 bakterii dziennie [29]. [GM1] Mikrobiota mleka kobiet, które urodziły przez elektywne cięcie cesarskie, znacząco różni się jednak od składu mikrobiologicznego mleka matek, u których nastąpił poród naturalny albo przez cięcie cesarskie, ale po rozpoczęciu czynności porodowej. Różnice te stwierdzono już w siarze; ten skład mikrobioty utrzymywał się w mleku nawet po sześciu miesiącach od rozpoczęcia laktacji [33]. Prawdopodobnie brak aktywności hormonalnej związanej z porodem naturalnym oraz brak stresu porodowego uniemożliwia przenikanie bakterii do mleka kobiecego w okresie połogu, ponadto skrócenie czasu trwania trzeciego trymetru ciąży (cięcia cesarskie często wykonywane są blisko terminu porodu) ma negatywny wpływ na obecność bakterii w gruczole piersiowym. W mleku matek, u których ciąże zakończone zostały drogą cięcia cesarskiego, również stwierdzono znaczącą obecność Lactobacillus. Zatem u niemowląt karmionych wyłącznie piersią i urodzonych przez cesarskie cięcie możliwe jest przywrócenie prawidłowej mikroflory jelit [34].
Biorąc pod uwagę fakt, że dzięki pokarmowi matki jelita dziecka zostają zasiedlone przez konkretne szczepy drobnoustrojów, najwłaściwszym sposobem kształtowania mikrobioty jelitowej u noworodków i niemowląt jest wyłącznie karmienie piersią. U niemowląt, których matki nie mogą karmić piersią lub mają zbyt mało mleka do pokrycia zapotrzebowania dziecka, zalecane jest podawanie mleka dawczyń pochodzącego z banków mleka kobiecego (BMK). Niestety w procesie pasteryzacji dochodzi również do zniszczenia całej flory bakteryjnej, jednak zawartość oligosacharydów oraz długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych pozostaje niezmieniona. Zatem składniki prebiotyczne, ułatwiające wzrost bakterii z rodzaju Bifidobacterium, pozostają niezmienione. Jeśli mleko kobiece jest niedostępne, w celu odtworzenia prawidłowej mikrobioty jako alternatywę (kolejnego wyboru) można stosować preparaty wzbogacone prebiotycznymi i probiotycznymi substancjami [35].

Podsumowanie

Poród siłami natury oraz karmienie piersią stanowią fundament w fizjologicznym kształtowaniu mikrobioty jelit, co jest kluczowe dla prawidłowego rozwoju niemowląt. Cięcie cesarskie oraz interwencje okołoporodowe (w tym stosowanie antybiotyków i karmienie mieszanką) w znaczący sposób zmieniają mikrobiom niemowląt i niekorzystnie wpływają na dalszy prawidłowy rozwój mikrobioty przewodu pokarmowego. Zachwianie równowagi bakteryjnej ma długofalowe skutki zdrowotne, zwłaszcza w aspekcie rozwoju i dojrzewania układu immunologicznego dziecka. W dobie wysokich wskaźników cięć cesarskich oraz niskich wyłącznego karmienia naturalnego, szczególnie istotne jest opracowanie strategii zapobiegania zaburzeniom mikrobioty u niemowląt. Prawidłowy stan mikroflory może ograniczyć zapadalność na schorzenia o podłożu metabolicznym i immunologicznym, a także poprawić stan zdrowia dzieci i w przyszłości osób dorosłych.

PIŚMIENNICTWO

1. Bartnicka A., Gałęcka M., Mazela J. Wpływ czynników prenatalnych i postnatalnych na mikrobiotę jelitową noworodków. Standardy Medyczne/Pediatria 2016; 13: 165–172.
2. Aagaard K., Ma J., Antony K.M. i wsp. The placenta harbors a unique microbiome. Sci Trans Med 2014; 21: 237.
3. Jimenez E., Marín M.L., Martín R. i wsp. Is Meconium from Healthy Newborns Actually Sterile? Res Microbiol 2008; 159: 187–193.
4. Brenchley J.M., Douek D.C. Microbial Translocation across the GI tract. Annu Rev Immunol 2012; 30: 149–173.
5. Olszewska J., Jagusztyn-Krynicka E.K. Human Microbiome Project – Mikroflora jelit oraz jej wpływ na fizjologię i zdrowie człowieka. Post Mikrobiol 2012; 51: 243–256.
6. Round J.L., Mazmanian S.K. The Gut Microbiota Shapes Intestinal Immune Responses During Health and Disease. Nat Rev Immunol 2009; 9: 313–323.
7. Hasio E.Y., McBride S.W., Hsien S. i wsp. Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders. Cell 2013; 155: 1451–1463.
8. Jańczewska I., Domżalska-Popadiuk I. Znaczenie kolonizacji bakteryjnej przewodu pokarmowego noworodków donoszonych urodzonych drogą cięcia cesarskiego. Ann Acad Med Gedan 2014; 44: 99–104.
9. Hooper L.V., Littman D.R., Macpherson A.J. Interactions Between the Microbiota and the Immune System. Science 2012; 336: 1268–1273.
10. Eggesbo M., Moen B., Peddada S. i wsp. Development of Gut Microbiota in Infants not Exposed to Medical Interventions. APMIS 2011; 119: 17–35.
11. Putignani L., Del Chierico F., Petrucca A. i wsp. The Human Gut Microbiota: A Dynamic Interplay with the Host from Birth to Senescence Settled During Childhood. Pediatr Res 2014; 76: 2–10.
12. Penders J., Thijs C., Vink C. i wsp. Factors Influencing the Composition of the Intestinal Microbiota in Early Infancy. Pediatrics 2006; 118: 511–521.
13. Czosnykowska-Łukacka M., Królak-Olejnik B. Kolonizacja przewodu pokarmowego noworodków urodzonych drogą cięcia cesarskiego. Forum zakażeń 2017; 8, 3: 203–209.
14. Dominguez-Bello M.G., Costello E.K., Contreras M. i wsp. Delivery Mode Shapes the Acquisition and Structure of the Initial Microbiota across Multiple Body Habitats in Newborns. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 11971–11975.
15. Bager P., Wohlfahrt J., Wstergaard T. Caesarean Delivery and Risk of Atopy and Allergic Disease: Meta-analyses. Clin Exp Allergy 2008; 38: 634–642.
16. Thavagnanam S., Fleming J., Bromley A. i wsp. A Meta-analysis of the Association between Caesarean Section and Childhood Asthma. Clin Exp Allergy 2008; 38: 629–633.
17. Cardwell C.R., Stene L.C., Joner G. i wsp. Caesarean Section is Associated with an Increased Risk of Childhood-onset Type 1 Diabetes Mellitus: A Meta-analysis of Observational Studies. Diabetologia 2008; 51: 726–735.
18. Cukrowska B., Klewicka E. Programowanie mikrobiotyczne − homeostaza mikrobioty jelitowej a ryzyko chorób cywilizacyjnych. Stand Med Pediatr 2014; 11: 913–922.
19. Bode L. Human Milk oligosaccharides: prebiotics and beyond. Nutr Rev 2009; 67(Suppl. 2): 183–191.
20. Martin V., Maldonado-Barragán A., Moles L. Sharing of Bacterial Strains between Breast Milk and Infant Feces. J Hum Lact 2012; 28: 36–44.
21. Bokulich N.A., Chung J., Battaglia T., et al. Antibiotics, Birth Mode, and Diet Shape Microbiome Maturation during Early Life. Sci Transl Med. 2016; 8(343): 343ra82. doi:10.1126/scitranslmed.aad7121.
22. Azad M.B., Konya T., Persaud R.R., et al. Impact of Maternal Intrapartum Antibiotics, Method of Birth and Breastfeeding on Gut Microbiota during the First Year of Life: A Prospective Cohort Study. BJOG. 2016; 123(6): 983–993. doi:10.1111/1471-0528.13601.
23.  Lin H.C., Hsu C.H., Chen H.L. i wsp. Oral Probiotics Prevent Necrotizing Entero- colitis in Very Low Birth Weight Preterm Infants: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial. Pediatrics 2008; 122: 693–700.
24. Rautava S., Kainonen E., Salminen S. i wsp. Maternal Probiotic Supplementation during Pregnancy and Breast-feeding Reduces the Risk of Eczema in the Infant. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 1355–1360.
25. Gueimonde M., Sakata S., Kalliomäki M. i wsp. Effect of Maternal Consumption of Lactobacillus GG on Transfer and Establishment of Fecal Bifidobacterial Microbiota in Neonates. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42: 166–170.
26. Barczyńska R. Mikrobiota jelitowa i prebiotyki – znaczenie u niemowląt i dzieci. Stand Med Pediatr 2014; 11: 711–722.
27. Triantis V., Bode L., van Neerven R.J.J. Immunological Effects of Human Milk Oligosaccharides. Front Pediatr. 2018; 6: 190.
28. Sprenger N. Human Milk Oligosaccharides (HMO): Factors Affecting their Composition and their Physiological Significance. Nestlé Nutrition Institute Workshop Series, 2019, 90: 43–56.
29. Jeurink P.V., van Bergenhenegouwen J., Jiménez E., et al. Human Milk: A Source of More Life than We Imagine. Benef Microbes. 2013; 4(1): 17–30. doi:10.3920/BM2012.0040.
30. Dinleyici M., Pérez-Brocal V., Arslanoglu S., et al. Human Milk Mycobiota Composition: Relationship with Gestational Age, Delivery Mode, and Birth Weight [published online ahead of print, 2020 Jan 28]. Benef Microbes. 2020; 1–12. doi:10.3920/BM2019.0158.
31. Li M., Wang M., Donovan S.M. Early Development of the Gut Microbiome and Immune-mediated Childhood Disorders. Semin Reprod Med 2014, 32: 74–869.
32. Boix-Amorós A., Puente-Sánchez F., du Toit E., et al. Mycobiome Profiles in Breast Milk from Healthy Women Depend on Mode of Delivery, Geographic Location, and Interaction with Bacteria. Appl Environ Microbiol. 2019; 85(9): e02994-18. Published 2019 Apr 18. doi:10.1128/AEM.02994-18.
33. Moossavi S., Sepehri S., Robertson B., et al. Composition and Variation of the Human Milk Microbiota Are Influenced by Maternal and Early-Life Factors. Cell Host Microbe. 2019; 25(2): 324–335. e4. doi:10.1016/j.chom.2019.01.011.
34. Wang M., Monaco M.H., Donovan S.M. Impact of Early Gut Microbiota on Immune and Metabolic Development and Function. Semin Fetal Neonat Med 2016, 21(6): 380–387.
35. Smilowitz J.T., Lebrilla C.B., Mills D.A., et al. Breast Milk Oligosaccharides: Structure-function Relationships in the Neonate. Annu Rev Nutr 2014, 34: 143–169.
36. Szajewska H., Standardy medyczne pediatra 2019, 6, 16.