Działanie i właściwości laktoferyny w okresie okołoporodowym

Różnorodność ról biologicznych, jakie pełni laktoferyna w organizmie, m.in. udział w regulacji gospodarki żelaza, udział w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej, działanie przeciwdrobnoustrojowe, przeciwwirusowe, przeciwzapalne czy antyoksydacyjne, spowodowała, że stała się ona przedmiotem wielu badań, również takich, w których grupę badaną stanowią kobiety ciężarne. Uzyskane dotychczas wyniki wskazują na szereg korzyści, jakie może odnieść kobieta ciężarna suplementująca laktoferynę w kontekście poprawy wyników okołoporodowych. Wśród nich wymienia się m.in. zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego oraz niedokrwistości z niedoborów żelaza i wywieranie pozytywnego wpływu na mikrobiotę dróg rodnych.

Czym jest laktoferyna?

 Laktoferyna jest białkiem występującym w płynach ustrojowych i wydzielinach śluzowych człowieka i innych ssaków. Za jej produkcję odpowiadają gruczoły zewnątrzwydzielnicze i komórki granulocytarne. Laktoferynę można znaleźć m.in. w mleku, ślinie, łzach czy w wydzielinach gruczołów płciowych. Nazwa białka pochodzi z łaciny i składa się z dwóch członów, gdzie pierwszy lacto – oznacza mleko, mleczny, jako że po raz pierwszy białko to wyodrębniono z mleka, natomiast drugi człon „feryna” (od łacińskiego ferrum – żelazo) wskazuje na jedną z najważniejszych cech białka, czyli wysokie powinowactwo do żelaza. Stężenie laktoferyny jest szczególnie duże w mleku kobiecym i jest zależne od etapu laktacji. Najwyższe stężenia obserwuje się w siarze (~7 g/l), następnie stężenia te obniżają się i w mleku dojrzałym oscylują na poziomie 2–3 g/l [1]. Dla porównania, mleko krowie ma stosunkowo niskie stężenie tego białka: 1,5 mg/l w siarze i 0,5 mg/l w dojrzałym mleku [2]. Laktoferyna jest cząsteczką charakteryzująca się wielokierunkowym mechanizmem działania – jak dotąd badania wykazały aż 20 różnych funkcji, jakie pełni ona w organizmie. To właśnie wielokierunkowy mechanizm działania sprawił, że laktoferyna stała się przedmiotem wielu badań, w których podjęto próby zastosowania jej w schorzeniach i terapiach, takich jak: terapia AZS, leczenie wspomagające eradykację Helicobacter pylori, a nawet w profilaktyce i leczeniu COVID-19. Prowadzone są również badania pod kątem potencjalnego zastosowania laktoferyny m.in. w schorzeniach neurodegeneracyjnych i onkologii [3, 4].
Źródłem laktoferyny w preparatach dostępnych na rynku jest mleko krowie. Co ciekawe, laktoferyna pozyskiwana z mleka krowiego dostępna w suplementach diety jest pod względem struktury bliska laktoferynie ludzkiej, a jej sekwencja aminokwasowa jest podobna aż w 78%. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) uznały laktoferynę za bezpieczny (GRAS) dodatek do żywności i suplement diety [5, 6]. Badania kliniczne potwierdzają również jej bezpieczeństwo i tolerancję – dzienne przyjmowanie laktoferyny w dawkach od 100 mg do 4,5 g nie wykazało widocznej toksyczności [7]. Laktoferyna może być stosowana dojelitowo i pozajelitowo, natomiast laktoferyna bydlęca (bLf), jako białko obce gatunkowo – jedynie doustnie lub dojelitowo [8]. Badania, zwłaszcza badania kliniczne, bardzo rzadko prowadzone są z udziałem kobiet ciężarnych. Ciąża stanowi w nich główne i najczęściej występujące kryterium wykluczenia. W przypadku laktoferyny mamy sytuację odmienną, ponieważ ze względu na jej bezpieczeństwo do badań włączane są kobiety w okresie okołoporodowym, a dotychczas uzyskane wyniki potwierdzają pozytywny wpływ laktoferyny na zdrowie matki i płodu.

Anemia z niedoboru żelaza

W badaniach z udziałem kobiet ciężarnych laktoferyna najczęściej analizowana była pod kątem profilaktyki i leczenia anemii z powodu niedoboru żelaza. Anemia z powodu niedoboru żelaza jest najczęstszym rodzajem anemii, do rozwoju którego dochodzi w przebiegu ciąży. Szacuje się, że problem ten dotyka aż 52% kobiet ciężarnych w krajach rozwijających się. Nieleczona anemia może mieć poważne konsekwencje dla zdrowia zarówno matki, jak i dziecka oraz może przyczyniać się do komplikacji okołoporodowych, jak: zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego, zakończenie ciąży drogą cięcia cesarskiego, mała masa urodzeniowa, przedwczesne odklejenie łożyska, a także stanowi czynnik ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego, wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu, obumarcia płodu [9]. 
U kobiet w okresie ciąży wzrasta zapotrzebowanie na składniki odżywcze, a także mikro- i makroelementy, w tym żelazo, co związane jest ze wzrostem płodu i łożyska, tworzeniem hemoglobiny czy zwiększaniem się̨ masy mięśnia macicy [10]. Suplementacja żelaza w postaci soli wiąże się jednak głównie z ryzykiem wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych, zwłaszcza bólów brzucha, nudności i zaparć, które należą do objawów szczególnie utrudniających funkcjonowanie kobietom ciężarnym ze względu na fakt, iż często występują one w związku z samą ciążą. Skutki uboczne towarzyszące standardowej terapii anemii są jednym z powodów, dla których poszukuje się alternatywy leczenia dla kobiet ciężarnych. 
Korzystny wpływ w przypadku profilaktyki niedoborów żelaza, w uzupełnianiu jego braków oraz w zabezpieczaniu przed koniecznością zwiększania dawek żelaza wykazały wyniki badań z wykorzystaniem laktoferyny. Doustna podaż laktoferyny u kobiet w ciąży poprawia parametry morfologiczne krwi, m.in. zwiększa liczbę czerwonych krwinek i stężenie ferrytyny w surowicy w porównaniu do doustnie podawanego siarczanu żelaza, a także istotnie obniża stężenie IL-6 w surowicy kobiet ciężarnych z niedoborem żelaza [11–21]. Z tego względu przypisuje się znaczącą rolę laktoferyny w regulacji gospodarki żelazem oraz leczeniu anemii u kobiet w ciąży. Zdolność laktoferyny do tej regulacji wynika z budowy cząsteczki, którą cechuje wysokie powinowactwo do wiązania jonów żelaza. Laktoferyna reguluje ilość żelaza wchłanianego w jelicie, bierze udział w transporcie żelaza do komórek, a także w sposób bezpośredni lub pośredni chelatuje żelazo [22].

Działanie prebiotyczne

Kolejnym potwierdzonym i szeroko przebadanym działaniem laktoferyny jest jej działanie promujące wzrost i prawidłowe funkcjonowanie mikrobioty organizmu człowieka. Na szczególną uwagę w przypadku kobiet ciężarnych zasługuje korzystny wpływ na układ moczowo-płciowy. Każda kobieta przynajmniej raz w życiu doświadcza dyskomfortu spowodowanego stanem zapalnym pochwy, do którego dochodzi w wyniku zaburzenia naturalnej flory bakteryjnej. U kobiet w ciąży stan zapalny, szczególnie o etiologii bakteryjnej, może skutkować poważnymi komplikacjami, m.in. samoistnym porodem przedwczesnym czy przedwczesnym pęknięciem pęcherza płodowego (PROM) [23]. Bakteryjna waginoza, najczęściej diagnozowany stan zapalny dróg rodnych kobiety, zwiększa aż 2–4-krotnie ryzyko porodu przedwczesnego. Szacuje się, że jest ona przyczyną nawet 50% porodów przedwczesnych. Laktoferyna, wykazując działanie bifidogenne, pozytywnie wpływa na mikroflorę dróg rodnych u kobiet ciężarnych, powodując wzrost bakterii Lactobacillus i Bifidobacterium. Co więcej, działając przeciwzapalnie, znacznie spowalnia dojrzewanie szyjki macicy oraz zmniejsza ryzyko przedwczesnego pęknięcia pęcherza płodowego [24]. 

Działanie immunomodulacyjne

Jedną z najważniejszych ról laktoferyny w organizmie człowieka jest działanie immunomodulacyjne, czyli wpływ na układ odpornościowy organizmu. Badania wykazały, że przyjmowanie już 20 mg laktoferyny na dobę stymuluje i nasila odpowiedź komórek układu immunologicznego. Jest to możliwe dzięki m.in. swoistym receptorom na powierzchni komórek immunologicznych, co pozwala na ich aktywację i udział w stymulacji procesów komórkowej i humoralnej odpowiedzi na zakażenie. Wśród innych mechanizmów można wymienić oddziaływanie na aktywność limfocytów cytotoksycznych i procesy fagocytozy, wpływ na stężenia cytokin: zmniejszanie stężenia cytokin prozapalnych, a zwiększanie stężenia cytokin przeciwzapalnych, w zależności od potrzeb organizmu [29].

Działanie przeciwzapalne 

Badania wykazały, że suplementacja laktoferyny podczas ciąży ma także pozytywny wpływ na regulację poziomu niektórych cytokin, co ma szczególne znaczenie w przypadku stanów zapalnych, gdzie dochodzi do zaburzenia ich równowagi. Stanom zapalnym w ciąży towarzyszy wysokie ryzyko poronienia i porodu przedwczesnego [30]. 
Kluczową rolę w aktywacji ostrej fazy odpowiedzi immunologicznej ma interleukina 6 (IL-6), która stymuluje syntezę prostaglandyn szyjkowych F2α (PGF2α) będących przyczyną skracania szyjki macicy i przedwczesnego pęknięcia pęcherza płodowego. Ponadto IL-6 razem z innymi prozapalnymi cytokinami zwiększa kurczliwość mięśnia macicy, ogranicza wewnątrzmaciczne wzrastanie płodu, prowadzi do małej masy urodzeniowej i gorszego stanu zdrowia noworodków [31]. Wysokie stężenia IL-6 w płynie owodniowym wiążą się z dużym prawdopodobieństwem utraty ciąży. Jak wykazały badania, w profilaktyce porodów przedwczesnych dużą rolę może odgrywać skojarzone podawanie doustne i dopochwowe laktoferyny, która zmniejsza stężenie zarówno szyjkowo-pochwowej IL-6, jak i prostaglandyny PGF2 a – głównych aktywatorów skurczów macicy [32–36].

Tabela 1. Efekty kliniczne obserwowane po zastosowaniu laktoferyny przez kobiety ciężarne z rozpoznaną anemią z niedoboru żelaza

Działanie przeciwdrobnoustrojowe

Szeroko opisywane są również właściwości antybakteryjne, przeciwgrzybicze i przeciwpierwotniakowe laktoferyny, co przyczyniło się do znacznego wzrostu zainteresowania tym białkiem jako składnika wykorzystywanego do produkcji zarówno suplementów diety, jak i wyrobów medycznych. Działanie przeciwdrobnoustrojowe wynika głównie ze zdolności laktoferyny do wychwytywania wolnego żelaza ze środowiska mikroorganizmów, co pozbawia je tym samym składnika odżywczego niezbędnego dla wzrostu i namnażania się. Oprócz działania statycznego, laktoferyna wykazuje względem niektórych mikroorganizmów bezpośrednie działanie bójcze. W przypadku bakterii Gram-ujemnych laktoferyna ułatwia bezpośrednią interakcję z lipopolisacharydem błony komórkowej, powodując zmiany jej przepuszczalności, a w konsekwencji uszkodzenie bakterii. Lf ma zdolność wiązania ujemnie naładowanych cząsteczek (jak kwas lipotejcholowy) na powierzchni bakterii Gram-dodatnich, ułatwiając działanie enzymatyczne lizozymu i w rezultacie zniszczenie komórki [37]. Lf zapobiega także tworzeniu się biofilmu bakteryjnego. 
Aktywność wobec grzybów została wykazana dla rodzajów: Candida, Trichophyton, Aspergillus i Rhodotorula. Jedno z badań wykazało synergizm działania flukonazolu (leku przeciwgrzybiczego) z laktoferyną, polegający na nasileniu działania hamującego wzrost Candida spp. oraz Candida albicans. Dodatkowo wykazano, że peptydy laktoferyny posiadają własną aktywność przeciwgrzybiczną, często wielokrotnie silniejszą niż białko natywne [38]. 
Działanie przeciwpierwotniakowe wykazano dla Giardia lamblia, Entamoeba histolytica, Pneumocystis jeruveci, Trypanosoma cruzi, Toxoplasma gondii, Eimeria stiedai oraz Plasmodium sp. Oprócz ograniczania dostępu żelaza oraz aktywności bójczej względem tej grupy patogenów, laktoferyna wspomaga eliminację zakażenia poprzez aktywację odpowiedzi immunologicznej [39]. 
 

Tabela 2. Badania z zastosowaniem prebiotycznych właściwości laktoferyny w grupie kobiet ciężarnych

Aktywność przeciwwirusowa 

Aktywność przeciwwirusową laktoferyny potwierdzają liczne badania naukowe, które wykazały jej działanie hamujące w przypadku wielu wirusów otoczkowych i bezotoczkowych, jak m.in.: wirusy grypy, paragrypy, HIV, HSV-1, HSV-2, CMV, HBV, HCV, HPV, adenowirusy, rotawirusy, koronawirusy i inne, a także potencjalny wpływ na SARS-CoV-2. Mechanizm działania laktoferyny wobec wirusów jest różnorodny. Lf może bezpośrednio wiązać się z cząsteczkami wirusa lub z receptorem specyficznym dla wirusów wnikających do organizmu gospodarza bądź też oddziaływać na czynniki umożliwiające adsorpcję do komórki, utrudniając tym samym wniknięcie wirusa do wnętrza komórki [39]. Interesującym zastosowaniem laktoferyny wydaje się leczenie wspomagające COVID-19. Ze względu na 75% podobieństwo genetyczne wirusa SARS-CoV do SARS-CoV-2 założono, że laktoferyna może hamować infekcję wywołaną również drugim wariantem wirusa. Mechanizm działania laktoferyny, poznany na przykładzie koronawirusów, polega m.in. na blokadzie dostępu do receptora ACE2 na powierzchni komórek, a przez to utrudnianiu ich wnikania do wnętrza komórek, zahamowaniu/blokowaniu wiązania się wirusa do powierzchni komórki gospodarza we wczesnej fazie amplifikacji wirusa w śliniankach, gardle oraz w obrębie górnych dróg oddechowych. Możliwa jest także interakcja Lf z białkiem kolca (S), białkiem membranowym (M) oraz białkiem osłonkowym (E), czyli trzema głównymi białkami znajdującymi się na powierzchni wirusa SARS-CoV-2 [40]. W jednym z badań klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych SARS-CoV-2, którym podawano bydlęcą laktoferynę, zaobserwowano zmniejszenie nasilenia objawów towarzyszących chorobie, takich jak: ból głowy, kaszel, ból mięśni, zmęczenie/osłabienie [41]. Połączenie działania wzmacniającego układ immunologiczny z działaniem przeciwwirusowym sprawia, że laktoferyna może być wykorzystywana w skutecznym zapobieganiu zakażeniom COVID-19 zwłaszcza wśród kobiet ciężarnych, które są w grupie podwyższonego ryzyka ciężkiego przebiegu choroby. Infekcja koronawirusem może wiązać się z negatywnymi skutkami dla matki i dziecka, m.in. trzykrotnie zwiększa się ryzyko przedwczesnego porodu lub zakończenia ciąży cięciem cesarskim.
 

Tabela 3. Badania z udziałem kobiet ciężarnych, w których wykazano korzystny wpływ przyjmowania laktoferyny na wykładniki stanu zapalnego

Podsumowanie

Kobiety spodziewające się dziecka powinny w sposób szczególny zadbać o swoją dietę i suplementację. Bezpiecznym preparatem, który można rekomendować kobietom ciężarnym, jest laktoferyna – białko o wielokierunkowym i złożonym mechanizmie działania oraz szerokim zakresie zastosowań.

Piśmiennictwo:

1. Lönnerdal B., Infant formula and infant nutrition: bioactive proteins of human milk and implications for composition of infant formulas, „Am J Clin Nutr”. 99(3), 2014, 712–717; doi: 10.3945/ajcn.113 071 993.
2. Marshall K., Therapeutic applications of whey protein, „Altern Med Rev”. 9(2), 2004, 136–156.
3. Tong P.L., West N., Cox A.J. et al., Oral supplementation with bovine whey-derived Ig-rich fraction and lactoferrin improves SCORAD and DLQI in atopic dermatitis, „J Dermatol Sci”. 85(2), 2017, 143–146; https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2016.11 009.
4. Ciccaglione A.F., Di Giulio M., Di Lodovico S. et al., Bovine lactoferrin enhances the efficacy of levofloxacin-based triple therapy as first-line treatment of Helicobacter pylori infection: an in vitro and in vivo study, „J Antimicrob Chemother”. 74(4), 2019, 1069–1077; https://doi.org/10.1093/jac/dky510.
5. FDA 2011. Generally Recognized as Safe (GRAS) Notification 000 423 for Cow’s Milk-Derived Lactoferrin as a Component of Cow’s Milk-Based Infant Formulas, Cow’s Milk Products, and Chewing Gum; https://www. fda.gov/downloads/Food/IngredientsPackagingLabeling/GRAS/NoticeInventory. 
6. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies: Scientific opinion on bovine lactoferrin, „EFSA J”. 10, 2012, 2701.
7. Chang R., Ng T.B., Sun W.Z., Lactoferrin as potential preventative and adjunct treatment for COVID-19, „Int J Antimicrob Agents”. 56(3), 2020, 106 118; doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.106 118.
8. Artym J., Zimecki M., The role of lactoferrin in infections and inflammation, „Forum Zakażeń” 4(6), 2014, 329–345; doi: 10.15 374/fz2013043.
9. Sato A.P., Fujimori E., Szarfarc S.C. et al., Food consumption and iron intake of pregnant and reproductive aged women, „Rev Lat Am Enfermagem”. 18(2), 2010, 247–254; doi: 10.1590/s0104-11692010000200016.
10. Scholl T.O., Reilly T., Anemia, iron and pregnancy outcome, „J Nutr”. 130(2), 2000, 443–447; doi: 10.1093/jn/130.2443 S.
11. Paesano R., Torcia F., Berlutti F. et al., Oral administration of lactoferrin increases hemoglobin and total serum iron in pregnant women, „Biochem Cell Biol”. 84(3), 2006, 377–380; doi: 10.1139/o06-040.
12. Nappi C., Tommaselli G.A., Morra I. et al., Efficacy and tolerability of oral bovine lactoferrin compared to ferrous sulfate in pregnant women with iron deficiency anemia: a prospective controlled randomized study, „Acta Obstet Gynecol Scand”. 88(9), 2009, 1031–1035; doi: 10.1080/00016340903117994.
13. Paesano R., Pietropaoli M., Gessani S. et al., The influence of lactoferrin, orally administered, on systemic iron homeostasis in pregnant women suffering of iron deficiency and iron deficiency anaemia, „Biochimie” 91(1), 2009, 44–51; doi: 10.1016/j.biochi.2008.06 004.
14. Paesano R., Pacifici E., Benedetti S. et al., Lactoferrin efficacy versus ferrous sulfate in curing iron deficiency and iron deficiency anemia in pregnant women, „Biometals” 23(3), 2010, 411–417; doi: 10.1007/s10534-010- 9335-z.
15. Paesano R., Pietropaoli M., Berlutti F. et al., Bovine lactoferrin in preventing preterm delivery associated with sterile inflammation, „Biochem Cell Biol”. 90(3), 2012, 468–475; doi: 10.1139/o11-060.
16. Paesano R., Pacifici E., Benedetti S. et al., Safety and efficacy of lactoferrin versus ferrous sulphate in curing iron deficiency and iron deficiency anaemia in hereditary thrombophilia pregnant women: an interventional study, „Biometals” 27(5), 2014, 999–1006; doi: 10.1007/s10534- 014-9723-x.
17. Cignini P., Mangiafico L., Padula F. et al., Supplementation with a dietary multicomponent (Lafergin(®)) based on ferric sodium EDTA (Ferrazone(®)): results of an observational study, „J Prenat Med”. 9(1–2), 2015, 1–7; doi: 10.11 138/jpm/2015.9.1001.
18. Mehedintu C., Ionescu O.M., Ionescu S. et al., Iron deficiency and iron-deficiency anaemia in pregnant women corrected by oral bovine lactoferrin administration, „Farmacia” 63, 2015, 922–926; doi: 10.18 578/bnfc.572 366 859.
19. Rezk M., Dawood R., Abo-Elnasr M. et al., Lactoferrin versus ferrous sulphate for the treatment of iron deficiency anemia during pregnancy: a randomized clinical trial, „J Matern Fetal Neonatal Med”. 29(9), 2016, 1387–1390; doi: 10.3109/14 767 058.2015.1 049 149.
20. Lepanto M.S., Rosa L., Cutone A. et al., Efficacy of Lactoferrin oral administration in the treatment of anemia and anemia of inflammation in pregnant and non-pregnant women: an interventional study, „Front Immunol”. 9, 2018, 2123; doi: 10.3389/fimmu.2018.02 123.
21. Darwish A.M., Fouly H.A., Saied W.H. et al., Lactoferrin plus health education versus total dose infusion (TDI) of low-molecular weight (LMW) iron dextran for treating iron deficiency anemia (IDA) in pregnancy: a randomized controlled trial, „J Matern Fetal Neonatal Med”. 32(13), 2019, 2214–2220; doi: 10.1080/14 767 058.2018.1 429 396.
22. Baker H.M., Baker E.N., Lactoferrin and iron: structural and dynamic aspects of binding and release, „Biometals” 17(3), 2004, 209–216; doi: 10.1023/b: biom.0000027694.40 260.70.
23. Meis P.J., Goldenberg R.L., Mercer B. et al., The preterm prediction study: significance of vaginal infections. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network, „Am J Obstet Gynecol”. 173(4), 1995, 1231–1235; doi: 10.1016/0002- 9378(95)91 360-2.
24. Miranda M., Saccone G., Ammendola A. et al., Vaginal lactoferrin in prevention of preterm birth in women with bacterial vaginosis, „J Matern Fetal Neonatal Med”. 34(22), 2021, 3704–3708; doi: 10.1080/14 767 058.2019.1 690 445.
25. Giunta G., Giuffrida L., Mangano K. et al., Influence of lactoferrin in preventing preterm delivery: a pilot study, „Mol Med Rep”. 5(1), 2012, 162–166; doi: 10.3892/mmr.2 011 584.
26. Otsuki K., Tokunaka M., Oba T. et al., Administration of oral and vaginal prebiotic lactoferrin for a woman with a refractory vaginitis recurring preterm delivery: appearance of lactobacillus in vaginal flora followed by term delivery, „J Obstet Gynaecol Res”. 40(2), 2014, 583–585; doi: 10.1111/jog.12 171.
27. Otsuki K., Imai N., Effects of lactoferrin in 6 patients with refractory bacterial vaginosis, „Biochem Cell Biol”. 95(1), 2017, 31–33; doi: 10.1139/bcb2016-0051.
28. Sessa R., Di Pietro M., Filardo S. et al., Lactobacilli-lactoferrin interplay in Chlamydia trachomatis infection, „Pathog Dis”. 75(5), 2017; doi: 10.1093/femspd/ftx054.
29. Legrand D., Elass E., Carpentier M. et al., Interactions of lactoferrin with cells involved in immune function, „Biochem Cell Biol”. 84(3), 2006, 282–290; doi: 10.1139/o06-045.
30. Kalagiri R.R., Carder T., Choudhury S. et al., Inflammation in complicated pregnancy and its outcome, „Am J Perinatol”. 33(14), 2016, 1337–1356; doi: 10.1055/s-0036-1 582 397.
31. Arcuri F., Toti P., Buchwalder L. et al., Mechanisms of leukocyte accumulation and activation in chorioamnionitis: interleukin 1 beta and tumor necrosis factor alpha enhance colony stimulating factor 2 expression in term decidua, „Reprod Sci”. 16(5), 2009, 453–461; doi: 10.1177/1933719108328609.
32. Locci M., Nazzaro G., Miranda M. et al., Vaginal lactoferrin in asymptomatic patients at low risk for pre-term labour for shortened cervix: cervical length and interleukin-6 changes, „J Obstet Gynaecol”. 33(2), 2013, 144–148; doi: 10.3109/01 443 615.2012.740 527.
33. Vesce F., Giugliano E., Bignardi S. et al., Vaginal lactoferrin administration before genetic amniocentesis decreases amniotic interleukin-6 levels, „Gynecol Obstet Invest”. 77(4), 2014, 245–249; doi: 10.1159/000 358 877.
34. Trentini A., Maritati M., Cervellati C. et al., Vaginal Lactoferrin Modulates PGE, MMP-9, MMP-2, and TIMP-1 Amniotic Fluid Concentrations, „Mediators Inflamm”. 2016, 3 648 719; doi: 10.1155/2016/3 648 719.
35. Maritati M., Comar M., Zanotta N. et al., Influence of vaginal lactoferrin administration on amniotic fluid cytokines and its role against inflammatory complications of pregnancy, „J Inflamm. (Lond)” 14, 2017, 5; doi: 10.1186/s12950-017-0152-9.
36. Trentini A., Maritati M., Rosta V. et al., Vaginal lactoferrin administration decreases oxidative stress in the amniotic fluid of pregnant women: an open-label randomized pilot study, „Front Med. (Lausanne)” 7, 2020, 555; doi: 10.3389/fmed.2020.00 555.
37. Jenssen H., Hancock R.E.W., Antimicrobial properties of lactoferrin, „Biochimie” 91(1), 2009, 19–29; doi: 10.1016/j.biochi.2008.05 015.
38. Wakabayashi H., Okutomi T., Abe S. et al., Cooperative anti-Candida effects of lactoferrin or its peptides in combination with azole antifungal agents, „Microbiol Immunol”. 40(11), 1996, 821–825; doi: 10.1111/j.1348- 0421.1996.tb01147.x.
39. Gajda-Morszewski P., Śpiewak K., Laktoferyna – białko multipotencjalne, „Zeszyty Naukowe Towarzystwa Doktorantów UJ Nauki Ścisłe” 10(1), 2015.
40. Gawel P., Krolak-Olejnik B., Lactoferrin supplementation during pregnancy – a review of the literature and current recommendations, „Ginekol Pol”. Mar 17, 2023; doi: 10.5603/GP.a2023.0020.
41. Serrano G., Kochergina I., Albors A. et al., Liposomal lactoferrin as potential preventative and cure for COVID-19, „Int J Res Health Sci”. 8(1), 2020, 8–15; doi: 10.5530/ijrhs.8.1.3.