Działanie i właściwości laktoferyny w okresie okołoporodowym

Różnorodność ról biologicznych, jakie pełni laktoferyna w organizmie, m.in. udział w regulacji gospodarki żelaza, udział w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej, działanie przeciwdrobnoustrojowe, przeciwwirusowe, przeciwzapalne czy antyoksydacyjne, spowodowała, że stała się ona przedmiotem wielu badań, również takich, w których grupę badaną stanowią kobiety ciężarne. Uzyskane dotychczas wyniki wskazują na szereg korzyści, jakie może odnieść kobieta ciężarna suplementująca laktoferynę w kontekście poprawy wyników okołoporodowych. Wśród nich wymienia się m.in. zmniejszenie ryzyka porodu przedwczesnego oraz niedokrwistości z niedoborów żelaza i wywieranie pozytywnego wpływu na mikrobiotę dróg rodnych.

Czym jest laktoferyna?

 Laktoferyna jest białkiem występującym w płynach ustrojowych i wydzielinach śluzowych człowieka i innych ssaków. Za jej produkcję odpowiadają gruczoły zewnątrzwydzielnicze i komórki granulocytarne. Laktoferynę można znaleźć m.in. w mleku, ślinie, łzach czy w wydzielinach gruczołów płciowych. Nazwa białka pochodzi z łaciny i składa się z dwóch członów, gdzie pierwszy lacto – oznacza mleko, mleczny, jako że po raz pierwszy białko to wyodrębniono z mleka, natomiast drugi człon „feryna” (od łacińskiego ferrum – żelazo) wskazuje na jedną z najważniejszych cech białka, czyli wysokie powinowactwo do żelaza. Stężenie laktoferyny jest szczególnie duże w mleku kobiecym i jest zależne od etapu laktacji. Najwyższe stężenia obserwuje się w siarze (~7 g/l), następnie stężenia te obniżają się i w mleku dojrzałym oscylują na poziomie 2–3 g/l [1]. Dla porównania, mleko krowie ma stosunkowo niskie stężenie tego białka: 1,5 mg/l w siarze i 0,5 mg/l w dojrzałym mleku [2]. Laktoferyna jest cząsteczką charakteryzująca się wielokierunkowym mechanizmem działania – jak dotąd badania wykazały aż 20 różnych funkcji, jakie pełni ona w organizmie. To właśnie wielokierunkowy mechanizm działania sprawił, że laktoferyna stała się przedmiotem wielu badań, w których podjęto próby zastosowania jej w schorzeniach i terapiach, takich jak: terapia AZS, leczenie wspomagające eradykację Helicobacter pylori, a nawet w profilaktyce i leczeniu COVID-19. Prowadzone są również badania pod kątem potencjalnego zastosowania laktoferyny m.in. w schorzeniach neurodegeneracyjnych i onkologii [3, 4].
Źródłem laktoferyny w preparatach dostępnych na rynku jest mleko krowie. Co ciekawe, laktoferyna pozyskiwana z mleka krowiego dostępna w suplementach diety jest pod względem struktury bliska laktoferynie ludzkiej, a jej sekwencja aminokwasowa jest podobna aż w 78%. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) oraz Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności (EFSA) uznały laktoferynę za bezpieczny (GRAS) dodatek do żywności i suplement diety [5, 6]. Badania kliniczne potwierdzają również jej bezpieczeństwo i tolerancję – dzienne przyjmowanie laktoferyny w dawkach od 100 mg do 4,5 g nie wykazało widocznej toksyczności [7]. Laktoferyna może być stosowana dojelitowo i pozajelitowo, natomiast laktoferyna bydlęca (bLf), jako białko obce gatunkowo – jedynie doustnie lub dojelitowo [8]. Badania, zwłaszcza badania kliniczne, bardzo rzadko prowadzone są z udziałem kobiet ciężarnych. Ciąża stanowi w nich główne i najczęściej występujące kryterium wykluczenia. W przypadku laktoferyny mamy sytuację odmienną, ponieważ ze względu na jej bezpieczeństwo do badań włączane są kobiety w okresie okołoporodowym, a dotychczas uzyskane wyniki potwierdzają pozytywny wpływ laktoferyny na zdrowie matki i płodu.

Anemia z niedoboru żelaza

W badaniach z udziałem kobiet ciężarnych laktoferyna najczęściej analizowana była pod kątem profilaktyki i leczenia anemii z powodu niedoboru żelaza. Anemia z powodu niedoboru żelaza jest najczęstszym rodzajem anemii, do rozwoju którego dochodzi w przebiegu ciąży. Szacuje się, że problem ten dotyka aż 52% kobiet ciężarnych w krajach rozwijających się. Nieleczona anemia może mieć poważne konsekwencje dla zdrowia zarówno matki, jak i dziecka oraz może przyczyniać się do komplikacji okołoporodowych, jak: zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego, zakończenie ciąży drogą cięcia cesarskiego, mała masa urodzeniowa, przedwczesne odklejenie łożyska, a także stanowi czynnik ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego, wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrastania płodu, obumarcia płodu [9]. 
U kobiet w okresie ciąży wzrasta zapotrzebowanie na składniki odżywcze, a także mikro- i makroelementy, w tym żelazo, co związane jest ze wzrostem płodu i łożyska, tworzeniem hemoglobiny czy zwiększaniem się̨ masy mięśnia macicy [10]. Suplementacja żelaza w postaci soli wiąże się jednak głównie z ryzykiem wystąpienia uciążliwych działań niepożądanych, zwłaszcza bólów brzucha, nudności i zaparć, które należą do objawów szczególnie utrudniających funkcjonowanie kobietom ciężarnym ze względu na fakt, iż często występują one w związku z samą ciążą. Skutki uboczne towarzyszące standardowej terapii anemii są jednym z powodów, dla których poszukuje się alternatywy leczenia dla kobiet ciężarnych. 
Korzystny wpływ w przypadku profilaktyki niedoborów żelaza, w uzupełnianiu jego braków oraz w zabezpieczaniu przed koniecznością zwiększania dawek żelaza wykazały wyniki badań z wykorzystaniem laktoferyny. Doustna podaż laktoferyny u kobiet w ciąży poprawia parametry morfologiczne krwi, m.in. zwiększa liczbę czerwonych krwinek i stężenie ferrytyny w surowicy w porównaniu do doustnie podawanego siarczanu żelaza, a także istotnie obniża stężenie IL-6 w surowicy kobiet ciężarnych z niedoborem żelaza [11–21]. Z tego względu przypisuje się znaczącą rolę laktoferyny w regulacji gospodarki żelazem oraz leczeniu anemii u kobiet w ciąży. Zdolność laktoferyny do tej regulacji wynika z budowy cząsteczki, którą cechuje wysokie powinowactwo do wiązania jonów żelaza. Laktoferyna reguluje ilość żelaza wchłanianego w jelicie, bierze udział w transporcie żelaza do komórek, a także w sposób bezpośredni lub pośredni chelatuje żelazo [22].

Działanie prebiotyczne

Kolejnym potwierdzonym i szeroko przebadanym działaniem laktoferyny jest jej działanie promujące wzrost i prawidłowe funkcjonowanie mikrobioty organizmu człowieka. Na szczególną uwagę w przypadku kobiet ciężarnych zasługuje korzystny wpływ na układ moczowo-płciowy. Każda kobieta przynajmniej raz w życiu doświadcza dyskomfortu spowodowanego stanem zapalnym pochwy, do którego dochodzi w wyniku zaburzenia naturalnej flory bakteryjnej. U kobiet w ciąży stan zapalny, szczególnie o etiologii bakteryjnej, może skutkować poważnymi komplikacjami, m.in. samoistnym porodem przedwczesnym czy przedwczesnym pęknięciem pęcherza płodowego (PROM) [23]. Bakteryjna waginoza, najczęściej diagnozowany stan zapalny dróg rodnych kobiety, zwiększa aż 2–4-krotnie ryzyko porodu przedwczesnego. Szacuje się, że jest ona przyczyną nawet 50% porodów przedwczesnych. Laktoferyna, wykazując działanie bifidogenne, pozytywnie wpływa na mikroflorę dróg rodnych u kobiet ciężarnych, powodując wzrost bakterii Lactobacillus i Bifidobacterium. Co więcej, działając przeciwzapalnie, znacznie spowalnia dojrzewanie szyjki macicy oraz zmniejsza ryzyko przedwczesnego pęknięcia pęcherza płodowego [24]. 

Działanie immunomodulacyjne

Jedną z najważniejszych ról laktoferyny w organizmie człowieka jest działanie immunomodulacyjne, czyli wpływ na układ odpornościowy organizmu. Badania wykazały, że przyjmowanie już 20 mg laktoferyny na dobę stymuluje i nasila odpowiedź komórek układu immunologicznego. Jest to możliwe dzięki m.in. swoistym receptorom na powierzchni komórek immunologicznych, co pozwala na ich aktywację i udział w stymulacji procesów komórkowej i humoralnej odpowiedzi na zakażenie. Wśród innych mechanizmów można wymienić oddziaływanie na aktywność limfocytów cytotoksycznych i procesy fagocytozy, wpływ na stężenia cytokin: zmniejszanie stężenia cytokin prozapalnych, a zwiększanie stężenia cytokin przeciwzapalnych, w zależności od potrzeb organizmu [29].

Działanie przeciwzapalne 

Badania wykazały, że suplementacja laktoferyny podczas ciąży ma także pozytywny wpływ na regulację poziomu niektórych cytokin, co ma szczególne znaczenie w przypadku stanów zapalnych, gdzie dochodzi do zaburzenia ich równowagi. Stanom zapalnym w ciąży towarzyszy wysokie ryzyko poronienia i porodu przedwczesnego [30]. 
Kluczową rolę w aktywacji ostrej fazy odpowiedzi immunologicznej ma interleukina 6 (IL-6), która stymuluje syntezę prostaglandyn szyjkowych F2α (PGF2α) będących przyczyną skracania szyjki macicy i przedwczesnego pęknięcia pęcherza płodowego. Ponadto IL-6 razem z innymi prozapalnymi cytokinami zwiększa kurczliwość mięśnia macicy, ogranicza wewnątrzmaciczne wzrastanie płodu, prowadzi do małej masy urodzeniowej i gorszego stanu zdrowia noworodków [31]. Wysokie stężenia IL-6 w płynie owodniowym wiążą się z dużym prawdopodobieństwem utraty ciąży. Jak wykazały badania, w profilaktyce porodów przedwczesnych dużą rolę może odgrywać skojarzone podawanie doustne i dopochwowe laktoferyny, która zmniejsza stężenie zarówno szyjkowo-pochwowej IL-6, jak i prostaglandyny PGF2 a – głównych aktywatorów skurczów macicy [32–36].

Tabela 1. Efekty kliniczne obserwowane po zastosowaniu laktoferyny przez kobiety ciężarne z rozpoznaną anemią z niedoboru żelaza